前沿 | 呋咱（Furazans）在藥物發現與設計中的應用

來源：藥智網/青梅

雜環在藥物化學和材料科學中應用廣泛。將雜環基團運用到分子中可以與靶點形成相互作用或者作為連接基團使分子形成有利于活性的幾何構象。惡二唑是一類含有一個氧和兩個氮原子的五元雜環，具有特殊的生物活性和熱力學性質。1,2,4- 和 1,3,4-惡二唑廣泛用于生物活性分子的開發，但1,2,5-惡二唑（呋咱）的運用相對較少。Medicinal Chemistry上一篇文章介紹了呋咱在藥物發現中的應用。

1 理化性質

與1,2,4-和1,3,4-異構體相比，1,2,5-惡二唑具有獨特的理化性質和電子效應，其親脂性，堿性和偶極矩大小與前兩者的差異均有報道（圖1）。呋咱環具有強誘導效應，與三氟甲基或四氮唑基相當。呋咱的獨特性質可賦予類藥物分子特殊的藥理活性。

圖1. 呋咱的偶極矩和酸堿性

2 呋咱在藥物化學中的應用

2.1 呋咱作為生物電子等排體

（1）作為硝基苯生物等排體

苯并呋咱是硝基地已知生物等排體。呋咱和硝基都具有強吸電子特性，但是在優化“類藥性質”（活性、選擇性、穩定性）時，呋咱結構中沒有標準的電荷可能更加有利于成藥。更重要的是，硝基已被鑒定為毒性基團，在藥物開發的早期階段將其去除或替換是常規做法。

默克公司利用呋咱作為硝基等排體來降低新型腎外髓質鉀通道 (ROMK) 抑制劑的人類乙醚相關基因 (hERG) 毒性（圖2）。

圖2. 呋咱作為硝基等排體降低化合物毒性

諾華使用類似的策略來消除含硝基苯結構的4D 型磷酸二酯酶（PDE4D）抑制劑的風險，從而發現了活性/選擇性提高的臨床前先導化合物NVP-ABE171（圖3）。此外，Treventis 發現的含硝基苯的神經保護劑也可用生物等排體策略進行優化。

圖3. 呋咱作為硝基等排體，提高PDE4D抑制劑選擇性

(2) 呋咱作為羧酸生物等排體

2006 年，羥基呋咱被報道可作為羧酸基團的生物電子等排體。一系列論文證明羥基呋咱基部分是高度可電離的，其pKa 值與羧酸相似。Lolli 等研究了神經遞質 γ-氨基丁酸 (GABA) 的羥基呋咱生物等排體作為新型仿生物。如 圖4 所示，呋咱類似物盡管活性降低，但依然保持受體親和力。對 4 的計算分析表明，氨基和呋咱N5之間的分子內氫鍵穩定了活性構象；其他異惡唑衍生物中沒有觀察到這種相互作用。計算出的 3-羥基呋咱的偶極矩相對于模型底物丙烯酸具有不同的幅度和方向性，提示化合物4 相對于 GABA 的親和力降低可能是由于可電離基團的“羧基”特征較少。但是，化合物4的pKa和GABA相當，并且在生理pH下都以兩性離子狀態存在。

圖4. 呋咱作為羧酸生物等排體

(3) 呋咱作為脲基生物電子等排體

除了上述可作為硝基和羧基的生物電子等排體，一個不太確定的生物等排現象是作為“尿素等價物”的 4,5-二氨基呋咱。用氨基呋咱(5)替換擬脲基部分保持了組胺 2 型 (H2) 受體拮抗作用，并最終發現了一系列更有效的類似物（6）。

圖5. 呋咱作為脲基生物電子等排體

（4）提高活性、改善藥代動力學性質

齊墩果酸（OA）是一種天然產物，具有多種生物學作用，包括一些抗癌活性。但是，OA不能抑制白血病細胞的增殖。然而，Ng等的研究表明呋咱衍生物olean-12-eno[2,3-c][1,2,5]oxadiazol-28-oic acid (OEOA) 在體外具有抗白血病作用。

圖6. 呋咱結構提高齊墩果酸衍生物活性和PK性質

2.2 呋咱在神經退行性疾病和精神疾病藥物中的運用

Treventis的專利描述了可抑制病原性淀粉樣β（Aβ）和Tau蛋白聚集的苯并呋咱衍生物，并聲稱該化合物可用于治療神經退行性疾病，例如阿爾茨海默氏病（AD）和其他疾病（圖7）。

圖7. 具有抗阿爾茲海默癥活性的化合物

RespireRx（以前為Cortex）已開發出苯并呋咱酰胺衍生物，作為α-氨基-3-羥基-5-甲基-4異惡唑丙酸（AMPA）受體調節劑。這些“Ampakines”可口服，能增強興奮性神經元通訊過程。苯并呋咱類衍生物被認為是低沖擊力（II型）苯丙胺類，增加了AMPA介導的突觸的響應幅度。臨床前研究表明，Ampakine CX691（Farampator，圖 8）的急性給藥增加了海馬和前額葉皮層（學習/記憶）中乙酰膽堿和多巴胺的濃度，長期給藥增加了神經營養因子的表達（神經可塑性）。Ampakine作為認知增強劑是一個活躍的研究領域。在I期臨床試驗中觀察到，苯并呋咱衍生物 CX691 的藥代動力學 (PK) 曲線比第一代苯并吡嗪 CX516（Ampalex，圖8）有顯著改善。

圖8. AMPA調節劑

默克公司報道了一類非肽可逆的 caspase-3 抑制劑 (casp-3)。Merck 的 casp-3 抑制劑開發過程中的一個重大進步是引入了呋咱結構，相對于其他雜環（噻二唑、吡唑、三唑、1,2,4- 和 1,3,4-惡二唑）；呋咱的引入提高了活性和選擇性（圖9）。

圖9. casp-3抑制劑

2.3 呋咱在炎癥性疾病中的應用

p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的苯并呋咱類抑制劑被認為是可用于治療炎癥性疾病的治療的潛在藥物。Mendez等開發的苯并呋咱類（圖10）靶向p38 MAPK結合位點并非ATP結合位點，從而防止了調節蛋白的締合。Allinky Biopharma開發的一類來自呋咱并吡嗪類p38 MAPK抑制劑（圖10）通過相似的MoA起作用，但該化合物也抑制功能相關的JNK MAPK。

圖10. 具有抗炎作用的衍生物

2.4 呋咱在抗高血壓藥物中的應用

Isradipine（商品名DynaCirc，Prescal；圖11）是二氫吡啶類（DHP）鈣通道拮抗劑，其靶向血管平滑肌細胞中存在的L型電壓門控鈣通道，可防止鈣流入細胞質。Isradipine是一種治療慢性高血壓的藥物（單藥治療或與其他降壓藥聯合使用，例如β受體阻滯劑），其血液動力學特征良好，不良事件發生率低。Nissan 化工披露的專利中，報道了一些用于治療高血壓和缺血性心臟病的的苯并呋咱類似物（圖11），其中，NIP-121具有比左旋克馬卡林更有好的活性。

圖11. 具有抗高血壓作用的化合物

2.5 呋咱在抗腫瘤藥物中的應用

（1）微管靶向劑（BAL101553）

微管靶向劑（MTA）是有效的凋亡誘導劑，可用于癌癥的治療。Basilea Pharmaceuticals開發的呋咱衍生物BAL27862（avanbulin）被選出來進行臨床開發，其可溶性前藥BAL101553（利沙萬星）目前正在進行臨床前實驗（圖12）。

圖12. 微管蛋白抑制劑

（2）STAT抑制劑

信號轉導和轉錄激活因子3（STAT3）是腫瘤學中確定的藥物靶標，基于這一靶點的小分子藥物開發正在進行。但是，目前還沒有靶向STAT3的小分子抑制劑上市。AVS-0288被鑒定為STAT3抑制劑，構-效關系研究表明，其衍生物MD77是一個有前景的先導化合物（圖 13），對多種癌細胞具有抑制作用。MD77的衍生物也用作氯化Pt（II）的配體，以產生“雙重作用”的STAT3 / DNA復制抑制劑（圖13，化合物7）。

圖13. STAT3抑制劑

（3）蛋白-蛋白相互作用（PPI）抑制劑

苯并呋咱和吡嗪呋咱衍生物作為PPI抑制劑也有報道，其活性與較大的生物分子相當（圖14）。此外，硝基苯并呋咱作為cMyc-Max二聚化的選擇性抑制劑，對Max-Max二聚化沒有影響（圖14）。

圖14. 蛋白-蛋白相互作用抑制劑

2.6 呋咱在抗微生物藥物中的應用

Abbot實驗室報道了呋咱并吡嗪類光譜抗生素（圖15），對真核細胞系具有良好選擇性。除了抗生素，還有呋咱結構在抗寄生蟲、抗病毒藥物開發中也有所應用。

圖15. 具有抗菌活性的化合物

3. 展望

苯并呋咱衍生物顯示出一系列有趣的生物學特性，其中呋咱基苯并咪唑、呋咱并吡嗪和脲基/酰氨基呋咱在藥物開發中最為常見。與1,2,4- 或 1,3,4-惡二唑異構體相比，生成苯并稠合系統的能力使呋咱能夠形成所獨有的化學空間、能夠維持親脂性和極性的平衡。盡管如此，呋咱在藥物發現和藥物設計中的應用依然較少。呋咱衍生物通常在高通量篩選中被發現，這可能是由于一系列可能存在的相互作用（H-鍵、π-堆積和極性或范德華相互作用），但在藥物開發過程中運用卻較少。鑒于呋咱在專利和學術文獻中不太常見，這一結構為藥物發現提供了新的機會。

參考文獻

1. Mancini, Ross S., Christopher J. Barden, Donald F. Weaver, and Mark A. Reed. "Furazans in Medicinal Chemistry." Journal of Medicinal Chemistry 64, no. 4 (2021): 1786-1815.

責任編輯：琉璃

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