文丨森林

抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugates, ADCs）集靶向性和殺傷性于一身，精確制導的“魔法子彈”威力凸顯。自概念提出至今，已有超100年歷史。

如今，ADC藥物發(fā)展迅猛，截至目前，全球13款藥物獲批上市，臨床活躍藥物超100款。

今年6月3日-7日，美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會將在線上和美國芝加哥召開，其中ADC成為重點關(guān)注焦點。第一三共在ADC領(lǐng)域展示了其領(lǐng)先地位，其ADC明星產(chǎn)品DS-8201將有多項最新數(shù)據(jù)公布，國內(nèi)ADC先行者榮昌生物、樂普生物、科倫博泰也將公布其ADC產(chǎn)品最新研究結(jié)果，

ASCO 2022 年會國內(nèi)企業(yè) ADC 產(chǎn)品

資料來源：ASCO 2022，安信證券研究中心

ADC明星產(chǎn)品——DS-8201多項研究結(jié)果即將發(fā)布

ADC通過化學反應(yīng)，把傳統(tǒng)的小分子抗癌藥物與重組單克隆抗體（mAb）分子通過連接分子（linker）結(jié)合，所形成的新分子。通常來說，這些mAbs分子都能特異性識別腫瘤特異性抗原，所以ADC技術(shù)的主要目的就是賦予一些傳統(tǒng)小分子抗癌藥物主動靶向的功能。

2000年，第一個ADC藥物上市，但一直不溫不火。直到到2019年，第三代ADC藥物DS-8201的問世，打開了HER2乳腺癌治療的新格局。

DS-8201商品名為Enhertu，于2019年12月在美獲批乳腺癌適應(yīng)癥，用于治療三線治療經(jīng)治HER2陽性無法切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者。基于DESTINY-Breast03 的最新結(jié)果，2022年V1版NCCN指南已將DS-8201列為HER2陽性、復發(fā)不可切除或IV期乳腺癌二線治療的首選方案。

此外，DS-8201還獲批了局部晚期或轉(zhuǎn)移性的HER2陽性胃或胃食管腺癌的適應(yīng)癥以及鉑類化療期間或之后疾病進展的HER2突變型轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者的突破性療法認定，在治療HER2陽性的結(jié)直腸癌中也獲得較好臨床試驗數(shù)據(jù)，可謂是“抗癌多面手”。

值得注意的是，阿斯利康和第一三共此前宣布了DS-8201在治療HER2低表達的無法切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的關(guān)鍵性III期臨床試驗DESTINY-Breast04研究中，相比于化療，DS-8201顯著延長了這類患者的無進展生存期和總生存期。此次會議(全體討論環(huán)節(jié)，LBA#3)，將公布該研究的詳細數(shù)據(jù)，該項試驗結(jié)果有望改變HER2低表達乳腺癌的治療格局。

此外，DS-8201再次公布DB03研究的安全性結(jié)果。在這項更新的安全性分析中，DS-8201展示了與先前研究一致的可耐受安全性。

除了乳腺癌，DS-8201還在不斷擴展適應(yīng)癥，并努力推進到更前線的治療方案。

今年ASCO，第一三共公開了DS-8201在HER2陽性不可切除或復發(fā)性膽管癌（BTC）患者中的2期臨床療效數(shù)據(jù)。DS-8201在HER2陽性的BTC患者中顯示出良好的活性。此外，第一三共還公開了DS-8201胃癌新輔助治療的臨床方案，主要終點為 MPR 率。

科倫藥業(yè)A166初步數(shù)據(jù)優(yōu)秀

科倫藥業(yè)A166是一款HER2 ADC，通過蛋白酶可裂解連接子將新型毒素分子(Duo-5，微管蛋白抑制劑)定點偶聯(lián)至HER2抗體(曲妥珠單抗)。

今年在2022ASCO年會上，科倫將公布A166用于經(jīng)過多線治療的HER2+乳腺癌患者的Ⅰ期劑量擴展研究的更新數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，4.8mg/kg組客觀緩解率(ORR)為73.9%，中位PFS為12.3個月，不良反應(yīng)可控。

58例患者均可以進行療效評估，ORR和PFS數(shù)據(jù)如下：

來源：科倫藥業(yè)官網(wǎng)

4.8mg/kg組中，ORR為73.91% (17/23; 95% CI, 51.59 to 89.77) ，mPFS 為12.30月 (95% CI, 6.00 to NR)。6.0mg/kg組中，ORR為68.57% (24/35; 95% CI, 50.71 to 83.15)；mPFS 為 9.40月 (95% CI, 4.00 to 10.40)。綜合以上數(shù)據(jù)，A166在II期臨床研究的推薦劑量為4.8 mg/kg。

對比第一三共的DS-8201，乳腺癌適應(yīng)癥ORR為60.3%，mPFS為19.4月，目前來看，科倫在ORR數(shù)據(jù)上更好，但mPFS數(shù)據(jù)不及DS-8201。綜合來看，A166初步數(shù)據(jù)表現(xiàn)優(yōu)秀，但未來還需更大規(guī)模臨床來驗證。

樂普生物公布MRG002的2期研究數(shù)據(jù)

MRG002是樂普生物開發(fā)的一款創(chuàng)新ADC產(chǎn)品，可以特異性結(jié)合腫瘤細胞表面HER2靶點，并通過表面受體介導細胞內(nèi)吞進入胞內(nèi)經(jīng)降解釋放甲基澳瑞他汀 E（MMAE），達到抗腫瘤效果。

今年ASCO會上，樂普生物將公布MRG002治療HER2低表達乳腺癌的二期臨床數(shù)據(jù)。

截至2021年12月31日，該試驗共有49例HER2-low晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者數(shù)據(jù)可評估。試驗結(jié)果顯示，患者整體客觀緩解率（ORR）34.7%，疾病控制率（DCR）為75.5%。

最常見的治療相關(guān)不良事件為1級或2級，藥物整體安全性良好。

從整體數(shù)據(jù)來看，經(jīng)多線治療后，再接受MRG002治療的HER2低表達乳腺癌患者，ORR仍然有34.7%，數(shù)據(jù)令人鼓舞。

樂普生物還公布了MRG-002在尿路上皮癌適應(yīng)癥的研究結(jié)果。在一項單臂、多中心的 II 期研究中，MRG002 的初步結(jié)果表明，在經(jīng)過治療的 HER-2 陽性不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 UC 患者中，MRG002具有一定的療效，安全性可控，進一步的評估還在進行中。

榮昌生物探索RC48新治療模式

維迪西妥單抗是首款獲批的國產(chǎn)ADC產(chǎn)品，已于去年先后在國內(nèi)獲批胃癌、尿路上皮癌兩大適應(yīng)癥。

今年的ASCO年會，維迪西妥單抗有三項臨床研究被選中納入今年壁報討論環(huán)節(jié)，且將在同一時段構(gòu)成維迪西妥單抗治療尿路上皮癌的專題討論。

這三項臨床研究分別是：維迪西妥單抗與特瑞普利單抗聯(lián)合治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的Ib/II期聯(lián)合研究初步結(jié)果；維迪西妥單抗在HER2陰性（免疫組化檢查結(jié)果為0或1+）局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌中的Ⅱ期臨床研究；維迪西妥單抗治療HER2過表達（免疫組化檢查結(jié)果為2+或3+)轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌 C005、C009臨床試驗的綜合分析。

此外，維迪西妥單抗泛瘤種新治療模式也將亮相本次大會，即維迪西妥單抗聯(lián)合放療與免疫治療HER2表達晚期難治性實體瘤的研究（布拉格3.0研究）將首次公布初步研究結(jié)果。維迪西妥單抗聯(lián)合布拉格治療有望進一步提高HER2表達晚期難治性實體瘤的療效，從而為患者帶來新的獲益。

結(jié) 語

目前ADC研發(fā)賽道競爭日趨激烈。DS-8201珠玉在前，國產(chǎn)ADC奮起直追。榮昌生物的緯迪西妥單抗已于去年6月和12月在國內(nèi)先后獲批用于胃癌、尿路上皮癌兩大適應(yīng)癥。還有多個國產(chǎn)ADC的初步臨床數(shù)據(jù)令人鼓舞，但最終這些國產(chǎn)ADC們能否超越DS-8201，還需要更多的臨床數(shù)據(jù)支持。

如今DS-8201上市申請已獲CDE受理，并取得優(yōu)先審評資格，國產(chǎn)ADC研發(fā)要加油了。

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