文丨森林

免疫檢查點抑制劑能夠阻斷腫瘤微環境中腫瘤細胞與 TIL 相互作用中的抑制性信號，恢復TIL對腫瘤細胞的免疫監視功能，達到抗腫瘤的作用。因此，免疫檢查點抑制劑成為抗腫瘤領域的富礦，在這里已產生了PD-1單抗Keytruda（帕博利珠單抗）等多款重磅藥物。

然而，靶向PD-1/PD-L1通路的療法仍有許多患者治療無效或治療后復發。科學家們仍在繼續尋找新的工具，來攻克癌癥這一重大疾病。

免疫治療新星——LAG-3靶向療法

淋巴細胞活化基因3（Lymphocyte-activation gene 3，LAG-3），又稱為CD233，是一種 I 型跨膜蛋白，屬于免疫球蛋白（Ig）超家族，主要在活化的T細胞、NK細胞、B細胞和漿細胞樣DC中表達。

Frédéric Triebel教授在20世紀80年代末發現了LAG-3。隨著進一步的研究顯示LAG-3可以與MHC II蛋白結合，使腫瘤細胞發生免疫逃逸。

Triebel教授意識到LAG-3領域大有可為，于是在2001年創立了Immutep，專門開發靶向LAG-3的藥物。

在LAG-3發現三十年后，今年3月首款LAG-3療法終于獲批上市。Opdualag 是百時美施貴寶開發的 First-in-class 雙免疫療法，由Relatlimab + Nivolumab 固定劑量組成，獲美國FDA 加速批準上市，用于治療轉移性黑色素瘤。

LAG-3成為繼 PD-1/PD-L1 及 CTLA-4 后第三個應用于臨床的免疫檢查點。

在抗腫瘤方面，LAG3的表達與特異性T細胞的免疫調節功能呈負相關，抑制LAG3功能可以增強特異性CD8 + T細胞的抗腫瘤作用；目前LAG3免疫檢查點抑制劑已在黑色素瘤、乳腺癌、NSCLC 和胃癌等實體瘤中取得良好的療效，而且與PD-1聯用在臨床試驗中展現了很好的抗腫瘤協同作用。

在自身免疫性疾病方面，目前僅公開報道的兩項LAG3單抗用于自免疾病，其技術均來源于Immutep。IMP731 (GSK781)是一種針對自身免疫性疾病的細胞毒性單克隆抗體，可殺死少數浸潤自身免疫性疾病部位的LAG-3 +活化T細胞。IMP761 通過抑制少數自身抗原過度活化的T細胞，阻止其繼續增殖，并對患者自身組織作出反應。

LAG-3全球在研管線分析

據藥智數據顯示，當前已有數十款LAG-3 抗體藥項目在研，其中 25 款已經進入到臨床開發階段，包括單抗、雙抗、聯合療法。

目前，國際制藥巨頭BMS、默沙東、羅氏、勃林格殷格翰、再生元等多家企業參與進了LAG-3的競爭。

在適應癥方面，LAG-3 抗體主要與 PD-1 聯合應用于腫瘤治療。因此，擁有 K 藥和 O 藥兩大超級重磅炸彈的默沙東和百時美施貴寶借免疫療法賽道的先發優勢繼續跑在最前方。BMS 率先取得了首項批準，而默沙東的 MK-4280A 也已經在 2021 年 9 月首次啟動 III 期臨床，用于 PD-L1 陽性結直腸癌。

除了腫瘤適應癥，Immutep和葛蘭素史克共同開發的IMP731 (GSK781)用于潰瘍性結腸炎適應癥已進入2期臨床，不過已于 2021 年 1 月停止；銀屑病適應癥也已進入1期臨床。

在中國，布局LAG-3靶點的企業眾多。

其中四川九章生物的綠原酸為小分子創新藥。該藥是四川九章生物科技有限公司開發的1類新藥，提取自忍冬科植物的干燥花蕾或帶初開的花，可通過解除LAG3對免疫細胞的抑制發揮免疫抗腫瘤作用。

其余LAG-3靶點產品均為抗體類新藥，研發靠前的企業包括恒瑞醫藥、信達生物、維立志博、時邁藥業、復宏漢霖、科倫博泰、康方生物等。

今年5月，正大天晴與Symphogen（施維雅子公司）簽訂協議，引進 LAG3 單抗Sym-022，也加入了這一行列的競爭。

ASCO 2022年會上的LAG-3靶向療法

正在召開的ASCO 2022年會上，LAG-3靶向療法又有哪些新的臨床進展？

默沙東公布MK-4280A最新臨床結果

MK-4280A是默沙東在研LAG-3抗體favezelimab（MK-4280）與抗PD-1抗體Keytruda聯合療法。

在ASCO年會上，默沙東（MSD）公司將公布其治療復發/難治性經典霍奇金淋巴瘤（cHL）的1/2期臨床試驗結果。ASCO摘要顯示，在未接受過PD-1抑制劑治療的患者中，favezelimab/Keytruda組合達到73%的客觀緩解率，完全緩解率為23%。中位無進展生存期為19個月。

Immutep公布LAG-3融合蛋白eftilagimod alpha更新數據

Eftilagimod alpha (E) 是一種可溶性 LAG-3 蛋白。在ASCO年會，Immutep公司將公布eftilagimod alpha聯合默沙東公司Keytruda，一線治療非小細胞肺癌患者的 II 期研究 (TACTI-002)最新數據。

截至2021 年 11 月，共有 114 名受試者入組。更新數據顯示，這一組合療法的總緩解率（ORR）達到37.3%，疾病控制率（DCR）為73.3%。而且在PD-L1無表達或低表達的患者群體中，這一組合療法也達到31%的ORR。

維立志博公布LBL-007 的1期臨床更新數據

LBL-007是由維立志博自主研發的一種IgG4亞型全人源單克隆抗體。在ASCO年會上，維立志博將公布LBL-007聯合君實生物PD-1單抗特瑞普利單抗治療不可切除或轉移性黑色素瘤的1期臨床結果。

公開的摘要數據顯示，LBL007與特瑞普利單抗聯合用藥在不可切除或轉移性黑色素瘤患者中具有良好的耐受性和有希望的療效，尤其是在未接受抗 PD-(L)1 治療的肢端型黑色素瘤患者中。根據32 例可放射學評估的患者，ORR 為12.5%，DCR 為53.1%。在未接受抗 PD-(L)1 治療的肢端型患者，ORR 為27.3%，DCR 為81.8%。

信達生物公布IBI110多項臨床數據

IBI110是信達生物研發的重組全人源抗LAG-3單克隆抗體。繼去年ASCO上首次發布了IBI110的Ia/Ib期臨床數據，信達將在今年ASCO年會上發布更新數據，并公布在兩個癌種上的Ib期臨床初步數據：胃及胃食管交界處癌、鱗狀非小細胞肺癌。

在IBI110單藥或與信迪利單抗聯合用于晚期實體瘤患者的Ia/Ib 期劑量遞增研究中，結果表現出可接受的安全性和有希望的抗腫瘤活性。

在IBI110聯合信迪利單抗在一線晚期鱗狀非小細胞肺癌中的Ib 期研究中，初步結果顯示出良好的抗腫瘤活性和可接受的安全性。截至2022年1月20日，入組的20 例患者客觀緩解率為80%。未達到中位無進展生存期和總生存期。該研究仍在進行中。

在IBI110聯合信迪利單抗治療一線晚期HER2陰性胃癌或胃食管交界癌的療效和安全性的Ib期研究中，共18 例患者入組，16 例（88.9%）發生TRAE；1 名患者因冠狀動脈疾病停止治療。沒有與治療相關的死亡。在 15 名可評估患者中，ORR 和 DCR 分別為60%(9 PR) 和100%(9 PR，6 SD)。未達到中位反應持續時間 (DOR) 和中位無進展生存期 (PFS)。數據截止時，17 例患者仍在接受治療。

結 語

作為第3個獲批的免疫檢查點，LAG-3潛力已被證實。且相比于擁擠的PD-1/L1賽道，LAG-3靶點藥物僅一款獲批，快速開發LAG-3靶點新藥或將得到豐厚的回報。

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