根據(jù)醫(yī)藥魔方PharmaInvest數(shù)據(jù)庫，2021年第一季度基因治療領(lǐng)域有26起投融資事件，總投資金額超27億美元，另有11起交易合作。由于多家公司對外披露的投融資金額不明確，如“數(shù)千萬”、“近億”、“數(shù)億”等，所以在此我們僅作收錄，不作精確計(jì)數(shù)。

表1 2021 Q1基因治療投融資事件一覽表

表中的斜體表示該公司開發(fā)基因工程技術(shù)，但管線主要為或包含各類細(xì)胞療法或其它細(xì)分療法，下同。

融資輪次與金額

在26起投融資事件中，融資輪次多為早期的A輪與B輪，國內(nèi)企業(yè)融資共有6家，占比23%，分別為嘉因生物、紐福斯、至善唯新、錦籃基因、中因科技和啟函生物。

基因療法2021年Q1融資輪次與地域分布

此外，2020年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主Jennifer Doudna博士與他人聯(lián)合創(chuàng)立的兩家CRISPR技術(shù)公司Caribou Biosciences和Scribe Therapeutics分別完成了1.15億美元的C輪和1億美元的B輪融資。其它融資情況詳見表1。

交易合作

基因療法2021 Q1交易合作技術(shù)分布比例

2021年第一季度基因治療領(lǐng)域共有11起交易合作，聚焦各類基因療法遞送技術(shù)。其中AAV載體技術(shù)達(dá)成的交易占比最高，為55%。其它交易情況詳見表2。

表2 2021 Q1基因治療交易合作事件一覽表

值得關(guān)注的新公司/技術(shù)

基于CRISPR技術(shù)的基因編輯和AAV基因療法依然是最吸金的兩大領(lǐng)域，在Q1獲得融資或達(dá)成交易的這些企業(yè)在各自的細(xì)分領(lǐng)域中都獨(dú)具特色。

以其中兩項(xiàng)技術(shù)為例。第一項(xiàng)技術(shù)是基因?qū)懽鳎╣ene writing），由位于美國波士頓的Tessera Therapeutics所開發(fā)，Tessera是一家由Flagship Pioneering孵化的基因工程公司。

這項(xiàng)技術(shù)聚焦體細(xì)胞中的可移動(dòng)遺傳元件（mobile genetic elements，MGE），如質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和插入序列等。1983年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者Barbara McClintock所發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)座子是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的MGE。

大約50%的基因組是由MGE來源的DNA組成的（來源：Tessera官網(wǎng)）

不同于傳統(tǒng)基因療法和基因編輯，基因?qū)懽魍ㄟ^利用MGE從RNA水平或DNA水平將基因“寫入”體細(xì)胞基因組中。

另一項(xiàng)技術(shù)由來自法國巴黎的EG 427開發(fā)，這家公司將HSV-1（單純皰疹病毒1型）開發(fā)為基因遞送的載體，利用這種病毒在周圍神經(jīng)元（peripheral neuron）中建立終生潛伏期的能力，可確保轉(zhuǎn)基因的高度特異性和持久性表達(dá)。

來源：EG427官網(wǎng)

此外，HSV-1是1種具有153 KB線性基因組的大型DNA病毒，可攜帶長度超過30 kb的復(fù)雜治療性構(gòu)建體。因此，它不僅可以攜帶單個(gè)或多個(gè)大的轉(zhuǎn)基因，而且可以容納復(fù)雜的啟動(dòng)子和調(diào)控元件。而且這種載體適合在需要時(shí)進(jìn)行重復(fù)給藥。

各類病毒基因治療載體的比較（來源：EG 427官網(wǎng)）

EG 427正在開發(fā)復(fù)制缺陷型HSV-1載體，避免進(jìn)入周圍神經(jīng)元的HSV-1在潛伏期重新激活或損害外周組織。

喜憂參半的藍(lán)鳥生物

藍(lán)鳥生物（bluebird bio）在2021年第一季度收獲了1個(gè)壞消息和1個(gè)好消息。

2月16日，藍(lán)鳥生物突然宣布暫停基因療法LentiGlobin在鐮狀細(xì)胞病患者中進(jìn)行的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)（HGB-206和HGB-210），原因是5年多以前HGB-206 A組中接受治療的1例患者被診斷為急性髓系白血病（AML）。此外，消息公布的上周，HGB-206 C組的1例患者出現(xiàn)了骨髓增生異常綜合征（MDS）的癥狀。

雖然沒有明確的證據(jù)表明LentiGlobin所使用的慢病毒載體與這些癥狀相關(guān)，但這一消息使基因療法載體致癌性的安全性問題再次受到廣泛關(guān)注，消息一經(jīng)發(fā)出，藍(lán)鳥的股價(jià)大跌近38%。

3月10日，在經(jīng)過近1個(gè)月的調(diào)查后，藍(lán)鳥生物宣布此前報(bào)告的急性髓系白血病不太可能與所使用的慢病毒載體相關(guān)。原因是此例患者具有明顯的染色體異常并攜帶有通常與急性髓系白血病發(fā)生有關(guān)的基因突變，而且慢病毒載體整合在VAMP4基因上，但沒有已知證據(jù)表明VAMP4與急性髓系白血病的發(fā)展或細(xì)胞增殖或基因組穩(wěn)定性等有關(guān)聯(lián)。骨髓增生異常綜合征的出現(xiàn)原因尚在調(diào)查研究中。

雖然藍(lán)鳥生物的“自證清白”起到了一定的效果，但是目前LentiGlobin的試驗(yàn)還處于暫停狀態(tài)。基因療法的安全性問題已經(jīng)不是第一次如此備受關(guān)注，一種外來的載體在體內(nèi)行使治療功能，還需要更多的數(shù)據(jù)去證明它的安全程度。

除了臨床試驗(yàn)的悲傷插曲，藍(lán)鳥生物還在3月26日收獲了一個(gè)喜訊：與BMS合作研發(fā)的idecabtagene vicleucel獲FDA批準(zhǔn)上市，這是首個(gè)靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T細(xì)胞療法，用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。

小結(jié)

總的來說，Q1顯示了基因療法領(lǐng)域高漲的投資熱，對載體技術(shù)的重點(diǎn)關(guān)注也凸顯了基因治療領(lǐng)域當(dāng)前所需要優(yōu)化的關(guān)鍵問題。

除了在罕見病領(lǐng)域開發(fā)基因療法的公司獲得投資，在心臟疾病、聽力疾病以及關(guān)節(jié)疾病等領(lǐng)域也有新秀不斷創(chuàng)立和發(fā)展。伴隨著“舊”工具的發(fā)展完善和新工具的不斷涌現(xiàn)，我們期待基因治療領(lǐng)域后續(xù)季度的表現(xiàn)。