深度長文：生物制劑管線全解析！

來源：藥智網|辛鈴

當所有人都認為COVID-19大流行可能會嚴重影響2020年的藥物批準時，行業和監管機構卻創造了一個小小的奇跡。截至12月31日，美國食品和藥物管理局（FDA）在2020年批準的藥物和生物制劑數量幾乎與2019年一樣多（圖1和表1）。

圖1 2020年美國FDA批準的藥物數量

(NME：新分子實體，biologics：生物制劑)

盡管2020年COVID-19大流行，但藥品監管機構似乎沒有錯過任何一款創新藥的審批機會。針對罕見疾病和遺傳性癌癥治療，2020年美國FDA批準了多款新藥，包括增加了一種嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法Tecartus，藥物設計采用了更“純凈”的制造工藝；同時，在重磅級別的慢病適應癥上，全球首次批準了一款小干擾RNA（siRNA）新藥——歐洲藥物管理局（EMA）批準了RNA干擾（RNAi）療法Leqvio（inclisiran）用于治療心血管疾病及高膽固醇癥。

表1 2020年美國FDA批準的生物制劑

（注：a 代表加速審批）

除此之外，2020年監管審批的另一亮點是針對COVID-19藥物的快速批準和緊急使用授權（EUA）。美國FDA在COVID-19大流行期間發布了多項EUAs，主要用于體外診斷和個人防護設備，但也有一些用于治療和預防（表2）。EUA不是批準，它只在緊急情況期間有效，審查也不那么嚴格。盡管美國FDA的常規批準會提及安全性和有效性的“實質性證據”，但EUAs是基于合理的信念發布的，即產品可能是安全和有效的。

表2 美國FDA對抗COVID-19發布的緊急使用授權（EUA）

來源：美國FDA

通過一年的實踐，EUA給監管機構和行業也留下了寶貴的經驗教訓，可能成為藥物開發未來的指導：

一、監管過程根據普遍的壓力而變化（這一教訓實際上適用于EUA和完全批準）。事實證明，與監管機構的面對面會議不如定期交換信息的機會重要。對于COVID-19相關的產品，監管機構更重視速度的需要，考慮了并行而不是順序的監管步驟。

二、并不是每個EUA都會得到完全的批準，即使得到了高層的支持。美國前總統唐納德·特朗普（Donald Trump）對抗瘧藥羥氯喹的大力支持是導致其EUA在3月底通過的一個因素。但對SARS-CoV-2感染有效性證據不足，導致該EUA不到三個月后被撤銷。這清楚地提醒，盡管監管結果可能結合了科學、患者需求和政治背景等因素，但最終還是證據會取得成功。

三、人血漿是抗感染藥物開發計劃的良好起點。自20世紀初以來，被動免疫被認為是治療傳染病的有效方法，SARS-CoV-2也證明了這一點。美國FDA為被動免疫療法簽發了三份EUA：恢復期患者血漿的收集和使用；禮來的單抗bamlanivimab；再生元的兩種抗體混合物casirivimab和imdevimab。10月，美國FDA又批準了再生元的另一種被動免疫療法Inmazeb，用于治療埃博拉病毒的三種單抗的雞尾酒療法。

四、大多數小分子是對付高度傳染性病毒性呼吸道病原體的“遲鈍”的工具，但在缺乏替代品的情況下，也算足夠了。吉利德Veklury（remdesivir）不是為SARS-CoV-2設計的，它是一種病毒RNA依賴性RNA聚合酶的抑制劑，具有廣泛的體外抗病毒作用，可對抗多種病毒家族的動物和人類病原體。如果早期使用，它表現出了縮短SARS-Cov-2感染者的恢復時間。類似地，禮來Olumiant（baricitinib）是一種Janus激酶（JAK）小分子抑制劑，最初被批準用于治療類風濕性關節炎，在COVID-19的第一波病毒中被發現具有抑制細胞因子風暴的作用，細胞因子風暴奪去了許多人的生命。

五、對EUAs來說，多數人的需要勝過少數人的需要，即創新服務于每個人。

美國FDA生物制劑評價與研究中心（CBER）主任彼得·馬克斯（Peter Marks）說：“COVID-19提出了更好地將藥企問題分類的需要。一些與COVID-19相關的文件明顯表明，解決一個問題可以極大地幫助藥企加快開發周期。在COVID-19之前，一家小公司將不得不等待75天——C型會議的標準時間表——才能獲得一些或許并不那么重要的建議。這種等待的時間過長，今后我們希望找到增加互動的方法，這樣藥企的問題就不會惡化。”

另一個加快COVID-19產品評估的監管調整是，臨床和生產方面完全并行地進行檢查。展望未來，馬克斯說：“特別是在疫苗和基因治療領域，有可能通過先進的制造技術和非臨床和臨床項目的咨詢過程顯著縮短周期時間，特點是非正式的互動數量增加。”此外，2020年有明顯證據表明，藥物和生物制品的監管正在朝著兩個新的理想方向發展：以患者為中心和監管的國際化。

監管全球化

目前已知的一個全球性監管倡議就是Orbis項目，由美國FDA領導，一些國家監管機構正在合作評估腫瘤領域的藥物應用。在這個項目中，向美國FDA提交的一份監管文件將由各參與國家的專家集體評估，如果數據可以接受，將獲得多國批準。但是，對批準的時間和精確性質的控制可能會有所不同。在聯合評估之后，不同的國家機構可對其國家實施不同的標簽和要求。實際上，Orbis項目是一條評估通道，它打開了多扇類似且幾乎同時獲得批準的大門，但它并沒有強制執行統一的監管立場。

Orbis項目始于2019年9月，當時美國FDA與澳大利亞、加拿大監管部門批準了衛材（Eisai）Lenvima（lenvatinib）和默沙東Keytruda（pembrolizumab）聯合治療晚期子宮內膜癌。2020年，新加坡和瑞士的監管機構加入了Orbis項目，批準其首個新藥Tukysa（tucatinib），一種由Seagen開發的HER2小分子抑制劑，與曲妥珠單抗和卡培他濱聯合治療不能切除或轉移性HER2陽性乳腺癌。Tukysa從提交到批準僅用了119天，這是美國FDA實時腫瘤學審查程序下新分子實體的最快審批記錄。

然而，細胞和基因治療走向國際接軌卻遭遇了阻礙。美國、歐洲和日本的監管機構于2020年1月在日內瓦舉行了面對面會議，討論這類療法的聯合審批需要延期做更多考量。馬克斯說：“基因和細胞治療項目的相對新穎性和稀有性可能意味著，不同國家監管的策略是不同的。但全球仍將向著相同的監管方法發展，只是目前經驗尚不充足。我們將首先嘗試調整一些技術要求，以便藥企可以在任何地方使用相同的檔案來支持相同的產品。”

以患者為中心

無論是對患者還是對醫療系統，方便是藥品審批時看重的一個關鍵詞。Inqovi就是一個例子；這種口服聯合用藥避免了注射地西他濱的使用。2020年最亮眼的產品要數諾華Leqvio（inclisiran），被歐洲批準為首個治療低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高的siRNA藥物，這可能標志著幾十年來醫藥市場最根本的轉變之一。因為到目前為止，siRNA藥物都只作為罕見疾病的治療方法一直備受關注，如Alnylam的Givlaari（givosiran）于2019年11月被批準用于急性肝卟啉癥，Oxlumo（lumasiran）于2020年11月被批準用于原發性高草酸尿1型。但Leqvio把siRNA帶入一個新的維度。

Leqvio針對前蛋白轉化酶枯草桿菌素kexin 9（PCSK9）轉錄物，與抗PCSK9單抗在膽固醇降低市場上展開競爭，如賽諾菲的Praluent（alirocumab，一種人類IgG1單抗）和安進的Repatha（evolucumab，一種人類IgG2單抗）。后兩款藥物曾大張旗鼓地推出，但在市場上的表現令人失望。然而，即使Leqvio未能成為諾華希望和投資者需求的暢銷藥，2021年也將標志著siRNA作為一種技術與單抗一起實現從針對性強向制藥主流的轉變（圖2）。

圖2 不同疾病組的單克隆抗體隨時間的批準情況

腫瘤學、免疫和自身免疫占主導地位，但其他疾病群體正在慢慢得到重視。

另一項凸顯方便患者的新藥審批是諾和諾德每周一次的自我注射人類生長激素（hGH）制劑Sogroya（somapacitan beco），這距離基因泰克的重組人生長激素Protropin（需要每天注射）獲得批準過去了35年。諾和諾德使用了長效胰島素類似物的技術關鍵：將藥物循環半衰期從3-4小時延長到2-3天。

其他新藥的批準將允許患者避免以醫院為中心的治療，這在COVID-19期間是一個特別理想的優勢。如羅氏將來自Halozyme Therapeutics的重組人透明質酸酶添加到曲妥珠單抗和培妥珠單抗的固定劑量組合中，研發出Phesgo（培妥珠單抗/曲妥珠單抗/透明質酸酶-zzfx）。由于Phesgo是皮下注射，這意味著HER2陽性乳腺癌患者可以在輸液中心外接受治療。

COVID-19期間的安全考慮為羅氏的另一款產品Evrysdi（risdiplam）提供了快速打開市場的通道。該藥于8月被批準用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA），是第三種批準用于SMA的藥物，與渤健Spinraza和諾華Zolgensma不同，后兩種藥物分別通過鞘內和靜脈給藥，并且都需要住院治療，Evrysdi是為嬰兒配制的草莓味飲料，可以在家中服用。現在斷言COVID-19和Evrysdi的推出如何改變SMA市場還為時過早，但值得注意的是，Spinraza在美國市場的銷量已經在2020年第二季度下降了9%，第三季度比2019年同期下降了23%。

罕見病迎來重復批準

世界各地的監管政策優惠刺激了罕見病的藥物開發。雖然孤兒藥排他性可以為藥物研發者提供經濟激勵，但低患者數量也帶來了他們自己的難題，即招募患有嚴重遺傳性疾病的患者進入安慰劑組的試驗是否符合倫理或實踐要求。美國FDA和其他監管機構表示同情，允許臨床研究的對照組基于疾病進展的歷史數據展開。用于Evrysdi批準的一項研究就使用了與未經治療的SMA患者相比，證明該藥物減緩獨立坐姿或呼吸能力的喪失。

此外，極罕見病迎來首款新藥。Hutchinson-Gilford早衰綜合征處在罕見疾病譜的最末端，每1800萬人中只有1人會受到影響。2020年11月，美國FDA批準了第一種治療方法，來自Eiger BioPharmaceuticals的Zokinvy（lonafarnib），一種口服小分子法尼基轉移酶抑制劑，平均延長了患者2.5年的壽命。

孤兒藥監管政策的影響之一是，多種藥物在短時間內被批準用于同一罕見適應癥。如自身免疫性疾病視神經脊髓炎譜系障礙（NMOSD），在全球范圍內每10萬白人中約有1-2人患病，每10萬黑人中約有5-10人。2019年至今已有三種療法獲批，都是單抗藥物，分別為Alexion的Soliris（eculizumab），一種針對補體蛋白C5的人源化單克隆IgG2/4κ單克隆抗體；阿斯利康Uplizna（inebilizumab cdon），一種CD19導向的人源化無糖基化IgG1單抗；羅氏Enspryng（satralizumab-mwge），一種抗人白細胞介素-6受體的人源化IgG2單抗。這三種產品之間的競爭可能很激烈，因為在美國估計只有4000-8000人患有NMOSD。同時其他產品還在快速加入這一行列：Soliris下一代長效（每八周一次）制劑Ultomiris（ravulizumab cwvz），一種C5靶向IgG2/4κ單抗，含有一種設計用于降低新生兒Fc受體結合的Fc，正在進行3期研究（NCT04201262）。

美國瑞穗證券公司高級生物技術分析師楊迪飛（Difei Yang）表示：“在罕見疾病的基因治療領域也存在產品競爭，這種產品一致性削弱了任何先到市場的優勢，而且這在基因治療的一次性世界中尤其重要。競爭最終會給病人和醫生帶來更好、更多的選擇，但也可以預期，這會給新療法的高價貼上一個保護標簽。”

優化過繼細胞療法

2020年7月，美國FDA批準吉利德的Tecartus（brexucabtagene autoleucel），自體T細胞經逆轉錄病毒體外工程以表達包含與CD28和CD3ζ共刺激域相連的小鼠抗CD19單鏈可變片段（scFv）的CAR，用于治療晚期套細胞淋巴瘤。這是吉利德2017年以119億美元收購Kite Pharma后推出的第二款產品。與第一個批準的CAR-T療法Yescarta（Axicabatgene ciloleucel）治療大B細胞非霍奇金淋巴瘤相比，Tecartus的制造過程有額外的T細胞富集步驟，可減少自體細胞制劑中表達CD19的腫瘤細胞的擴增。實際上，Tecartus是一款“更純凈”的CAR-T產品。

盡管產品純度更高，但給患者使用Tecartus仍然是一項繁重的工作，需要經過美國FDA認證的治療中心，并配備經過培訓的醫務人員監管治療的嚴重副作用。在目前的發展階段，過繼性細胞治療仍然是癌癥治療的最后一步：Tecartus獲得批準的試驗中，所有患者以前不僅對化療沒有反應，而且對CD20抗體（如利妥昔單抗、奧克列珠單抗、奧比努珠單抗、veltuzumab或ofatumumab等單抗）或Bruton酪氨酸激酶抑制劑（小分子如伊布替尼、阿卡拉布替尼或扎努布替尼）治療也沒有反應。

皮膚下用藥

大型制藥公司對抗體產品的技術進步贊不絕口，因為它們不僅提高了藥品的性能和方便性，而且為原研公司建立了知識產權保護。Halozyme的重組透明質酸酶平臺Enhanze幫助生物藥物的使用從專科中心（如醫院或輸液中心）重新定位到醫生的辦公室或家庭中。重組人透明質酸酶是一種具有通透性的酶，可分解皮膚和皮下組織細胞外基質中的皮下多糖，從而促進生物制劑的裝載、分散和吸收，其允許通過皮下注射而不是輸液給藥。

兩種裝載Enhanze平臺透明質酸酶的單克隆抗體產品于2020年獲得批準：楊森Darzalex Faspro（daratumumab、靶向CD38的人IgG1κ單克隆抗體和透明質酸酶-fihj的混合物）用于治療輕鏈淀粉樣變病，以及羅氏Phesgo。

另外3種擁有Halozyme技術的批準藥物為Baxalta的HyQvia（透明質酸酶和10%人多克隆免疫球蛋白輸注）；羅氏Rituxan Hycela（透明質酸酶和嵌合抗CD-20 IgG1κ單抗），和赫賽汀（曲妥珠單抗和透明質酸酶-oysk）。

抗體-藥物結合物發展

另一個在2020年藥物批準中表現突出的抗體輔助物是Seagen的抗體導向結合物（ADC）技術。4月，Immunomedics的Trodelvy（sacituzumab govitecan hziy，一種針對Trop-2的人源化IgG1κ單抗，通過可水解的CL2A連接物與拓撲異構酶抑制劑藥物SN-38結合）批準用于三線治療轉移性三陰性乳腺癌。之后，葛蘭素史克針對多發性骨髓瘤的Blenrep（belantamab mafodotin blmf，一種通過抗蛋白酶的馬來酰亞胺丙丙烯酰連接物與微管抑制劑單甲基auristatin F共價連接的無氟酰化人源化IgG1單克隆抗體）批準。

Trodelvy被公司及其顧問稱為“產品中的管線”，因為它代表了一種不同的ADC方法。早期的ADC（如Adcetris）將一個單一的、有毒的分子負載與抗體緊密結合。當結合抗體和毒素的復合物被內化并且連接蛋白降解時，腫瘤殺傷隨之發生。相比之下，Trodelvy將一種中等毒性的化合物（SN-38）復制到一個抗體上。連接體的化學成分可以調節，這樣，除了內化外，毒素在腫瘤的生理條件下局部釋放。

Fc工程進入領先狀態

7月底，Monjuvi（tafasitamab cxix，一種抗CD19人源化IgG1/2單抗，含有一個帶有兩個氨基酸替代物的混合Fc結構域，用于修飾Fc介導的功能）的加速批準使其成為MorphoSys的第二個獲批產品，也是第二個批準使用Xencor的XmAb Fc域工程技術的治療藥物。對于Monjuvi，XmAb工程增加了vitro3中自然殺傷（NK）細胞介導的抗體定向細胞毒性（ADCC）的水平。Monjuvi的初始適應癥僅限于一個狹窄的患者亞組——作為不符合自體干細胞移植條件的復發性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤患者的二線治療，必須與來那度胺（新基Revlimid）聯合使用。然而，MorphoSys和美國合作伙伴Incyte希望將其應用擴展到一系列淋巴瘤適應癥。

12月16日批準了第二種Fc工程化單克隆抗體：MacroGenics的Margenza（margetuximab cmkb），一種HER2靶向嵌合IgG1κ單抗，含有一種Fc工程抗體，用于增強活化Fcγ受體3A（CD16A）的結合，并降低與抑制性Fcγ受體2B（CD32B）的結合。這些變化導致體外ADCC和NK細胞的活化。Margenza在頭對頭試驗中的表現優于曲妥珠單抗，尤其是在低親和力CD16A基因型的患者中，曲妥珠單抗對這些患者的療效較差。

基因靶向藥物繼續前進

所謂的精準抗癌藥物是生物技術的一個交易熱點，2020年批準了6款基因靶向產品（表3）。遺傳標記的使用使臨床開發成本得以降低，其方法是將開發計劃針對少數經過高度篩選的患者。旗艦產品是諾華的格列衛（伊馬替尼），這是一種小分子藥物，2001年被批準用于治療攜帶9號和22號染色體融合（費城染色體）的慢性粒細胞白血病（CML）。格列衛將5年生存率從30%提高到89%左右。

表3 2020年批準的基因靶向藥物

2020年Blueprint的前兩個產品獲得批準，都是小分子多酪氨酸激酶抑制劑：Ayvakit（avapritinib），用于血小板源性生長因子受體第18外顯子a D842V突變患者；Gavreto（普拉斯替尼），用于治療RET基因融合（CCDC6-RET）和V804L、V804M和M918T突變的患者。這些批準中的大多數不會產生像格列衛那樣的影響，因為特定的基因重排只占其他癌癥的一小部分。例如對于甲基轉移酶EZH2的小分子抑制劑Tazverik（tazemetostat）的開發者Epizyme來說，有限的患者群體（該藥物僅被批準用于導致整合酶相互作用子1缺失的突變患者）意味著該公司可能難以償還其在該藥物上的投資。

2020年批準的另一種精準藥物Retevmo（selpercatinib）是一種小分子多激酶抑制劑，用于治療細胞外富含半胱氨酸區域（M918T、V804M、V804L等）RET突變的患者，其商業前景表現很好。Retevmo是禮來2019年初以80億美元收購Loxo Oncology獲得的重要資產。Gavreto則迎來了羅氏的投資，預付6.75億美元，外加1億美元的股權投資，用于非美國、非中國的共同開發和共同商業化權利。

瑞穗分析師楊說：“生物技術公司和大型制藥公司之間的合作會持續下去。生物技術帶來了技術創新的優勢和臨床驗證的方法，使產品在最有價值的適應癥或疾病環境中向前發展。另一方面，制藥公司有足夠的資金駕馭復雜的監管環境，投資于新的制造技術，并與付款人/醫生/患者合作，使新療法實現最佳商業化”（表4）。

2020年批準藥物名單中的授權藥物

展望2021年

喬·拜登于2021年1月20日就任美國總統不太可能影響藥品審批政策，但可能會影響定價。拜登支持醫療保險藥品國際定價指數和旨在使藥品價格與通脹同步的政策，這使得他在生命科學行業的藥品定價改革方面可能比前總統更差。

目前，生物技術和制藥行業的大部分公眾注意力仍將集中在COVID-19相關療法和疫苗的進展上。CBER馬克斯認為，除了跟上生物創新的步伐外，產業界和監管機構應對大規模制造創新的挑戰也是當務之急。對于抗體，甚至是疫苗，我們能看到連續或半連續的生產而不是批量生產，我們需要為此努力，以便為下一次流行做好更好的準備。”。

在投資者和行業內，計劃于2021年第一季度作出的關鍵監管決定將有助于明確人源化單克隆抗體在實質性適應癥（如阿爾茨海默病、骨關節炎和代謝性疾病）中的作用（圖2）。

此外，越來越多的降膽固醇藥物的治療選擇，包括Leqvio的推出，預示著一個競爭日益激烈的市場。再生元的抗血管生成素樣3蛋白的全人類IgG1單抗evinacumab審批申請預計將于2021年2月提交美國FDA，并將成為首個用于純合家族性高膽固醇血癥的單抗。

3月，美國FDA將審查輝瑞和禮來的人源化IgG2重鏈和κ-輕鏈單抗tanezumab，這是針對神經生長因子（NGF）的后期抗體藥物（還有一種是再生元和Teva的全人類IgG1單抗fasinumab）。抗NGF藥物的主要問題是，導致患者的骨關節炎病情惡化。這一研究結果限制了兩者單抗藥物的臨床方案只能使用低劑量。由于病情惡化，tanezumab治療膝關節和髖關節骨關節炎的兩項早期試驗分別于2009年和2010年停止，最終該藥的任何批準可能僅限于不能使用標準護理止痛藥（如非甾體抗炎藥）的患者。

6月，美國FDA預計將最終宣布對渤健（Biogen）阿爾茨海默病藥物aducanumab（一種針對β-淀粉樣蛋白的嵌合人IgG1單抗）的決定。Stifel分析師Matteis稱：“這一決定關系重大。除了aducanumab可能代表第一種治療阿爾茨海默病的藥物外，它的成敗還將對渤健的盈利能力產生深遠影響。鑒于咨詢委員會的否定意見，美國FDA批準這種藥物將是‘相當有爭議的’。但投資者可能會認為FDA更為通融，向阿爾茨海默癥患者的其他公司發出積極的信號，因為大量的醫療需求仍得不到滿足。”

參考文獻：

1. Refreshing the biologic pipeline 2020

2. Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas

3. The Fc-engineered CD19 antibody MOR208 (XmAb5574) induces natural killer cell-mediated lysis of acute lymphoblastic leukemia cells from pediatric and adult patients

4. Trop-2 is a novel target for solid cancer therapy with sacituzumab govitecan (IMMU-132), an antibody-drug conjugate (ADC)

責任編輯：三七

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