7款新冠疫苗即將進入市場，帶來這些研發變局！

來源：藥智網|辛鈴

從2019年悄然出現的新冠疫情，到今年初突然爆發，截至目前COVID-19疫苗研發領域以前所未有的規模和速度在發展。美國輝瑞和德國BioNTech公司從今年3月宣布合作開發疫苗；4月首個志愿者接種候選疫苗；11月21日已向美國FDA遞交緊急使用授權（EUA）申請，成為全球研發進展最領先的候選疫苗。以往需要10年以上時間開發一款疫苗，在今年病毒“狂虐”全球的形勢下新疫苗的研發時間縮短到了數個月。昨日（22日）《每日電訊報》報道，英國藥監部門最早可在本周做出批準BNT162b2的決定，使該疫苗于12月1日就能在英國發放使用。

全球7款候選疫苗最機會進入市場，中國占4個

雖然輝瑞/BioNTech比預期10月首次供應疫苗已經推遲了一個月，但相比于此前領跑的Moderna、Inovio，輝瑞的計劃仍算成功的如期履行了。目前來看，最有機會獲批并進入市場的后期階段候選疫苗：

11月17日，Moderna公司公布了其mRNA技術的候選疫苗mRNA-1273在3期臨床試驗COVE的首次中期分析結果，該疫苗在保護出現癥狀的COVID-19疾病方面有效性為94.5%。

11月18日，智飛生物候選疫苗BBIBP-CorV在湖南湘潭縣啟動國內部分的3期臨床試驗。其國外3期臨床試驗先在烏茲別克斯坦開始，印度尼西亞、巴基斯坦、厄瓜多爾也將陸續展開。一個月前公布的1/2期研究結果顯示，該疫苗表現出良好安全性。

同一日，輝瑞/BioNTech公布其mRNA技術候選疫苗BNT162b2的3期臨床研究最終療效分析數據，在既往無新冠病毒感染的受試者群體中，疫苗有效率達到95%（p<0.0001）。疫苗效力在不同年齡、性別、人種和種族群體中保持一致，并且在65歲以上的老年人中觀察到的效力超過94%。

關注臨床試驗中的候選者時，應從哪些方面思考和分析？

技術平臺和目標：目前的COVID-19疫苗生產線包括廣泛的技術平臺，包括傳統疫苗開發方法和新方法。傳統方法包括減毒和滅活，新方法包括病毒載體、RNA、DNA、重組蛋白、肽基、病毒樣顆粒。如圖1所示，新方法占據了現有疫苗開發的主導。盡管基于不同平臺、使用新方法的候選疫苗產生的抗體和T細胞反應令人鼓舞，但評估它們的相對潛力還為時過早。此外不到半數的候選疫苗都使用佐劑。

目前臨床試驗中的大多數候選疫苗都以棘突蛋白及其變體為主要抗原。同時，靶向其他或多種抗原的候選者正在取得進展，包括靶向N蛋白、減毒疫苗、滅活疫苗和肽疫苗。

圖1按開發階段和技術平臺劃分的COVID-19候選疫苗的管線。a、探索和臨床前管線，b、臨床管線。

圖片來源：《自然綜述》

疫苗開發者：自今年4月以來，全球COVID-19疫苗研發者的總體情況最大的變化是大型跨國公司的參與度不斷增加。在處于臨床的候選疫苗中，有11個由中國機構研發；7個得到美國“OperationWarpSpeed”計劃的支持，該計劃的目標是在2021年1月前為COVID-19提供3億劑疫苗，已宣布撥款100多億美元推進疫苗研發；8個獲得了流行病防范創新聯盟（CEPI）的資助，現在已被納入COVAX的投資組合中，COVAX是由CEPI、Gavi和世衛組織領導的一個合作項目，目標是在2021年底前為全球提供20億劑疫苗。

圖2|按類型和地理位置劃分的COVID-19疫苗開發商的資料?！捌渌袠I”類別包括“跨國制藥公司”類別以外的公司，這些公司的年收入超過100億美元。對于合伙企業，地點是主要開發商的所在地。

圖片來源：《自然綜述》

疫苗臨床開發展望

隨著COVID-19疫苗候選物進入臨床開發的進程，人們開始對未來COVID-19疫苗開發工作以及未來爆發疫苗研發策略提供有用的見解。世衛組織還發布了COVID-19疫苗的目標產品簡介，為臨床試驗設計、實施、評估和后續行動提供指導。下面簡要總結臨床開發COVID-19候選疫苗的一些最重要的考慮因素：

試驗設計：在傳統的臨床試驗中，需要準確估計安慰劑組臨床COVID-19終點的背景發病率，以進行穩健的樣本量計算。然而，COVID-19大流行的流行病學變化迅速，這意味著預測發病率具有挑戰性，而公共衛生干預措施（如社會距離和隔離）的效果使試驗設計更加復雜。因此，一個自適應的案例驅動的試驗設計是值得考慮的，在這種設計中，效力和精準度不取決于試驗的規模，而是取決于為主要終點確定的COVID-19病例總數。當達到最低必要事件數時，停止招募，從而使臨床試驗更加高效、有效和快速。

臨床終點：關鍵是要選擇一個可能反映預期的相關公共衛生效益的終點。在COVID-19疫苗試驗中考慮的可能終點包括不同嚴重程度的臨床疾病和/或無癥狀感染。呼吸道病毒和其他粘膜病毒的疫苗歷來對較嚴重的疾病比較輕的疾病有更大的療效，而且不太可能影響無癥狀感染。此外，使用無癥狀的SARS-CoV-2感染作為終點可能在操作上具有挑戰性，并導致大量假陽性試驗結果，甚至可能無法證明疫苗的有效性。相比之下，使用肺炎癥狀或體征的臨床終點可能會導致疫苗有效性的提前證明，因其限制了疫苗引起疾病減輕的病例數（即接種疫苗后感染SARS-CoV-2但僅為輕度感染、殘留臨床癥狀的人）包括在主要療效分析中。因此，在確定終點時，應考慮到終點在人群中的發生率、疫苗對終點影響的重要性以及測量終點的可靠性。

在涉及新病原體的大流行情況下，保持臨床終點定義的靈活性是很重要的，因為對病原體特異性疾病的表現和潛在的病理生理學知識有限。這種靈活性使我們能夠在早期臨床試驗中收集臨床病例數據，在后期試驗中使用基于新興知識的進化病例定義來確定疫苗效力。感染或疾病終點不包括在療效試驗中，但應作為次要終點進行評估。

相關的保護：對于那些接觸SARS-CoV-2的人來說，什么是保護性免疫力仍然不清楚。然而，新的數據表明，中和抗體和細胞介導的免疫反應在對SARS-CoV-2的反應中都很重要，潛在的疫苗應該同時誘導這兩種反應。

目標人群：放寬資格標準以擴大試驗人群對COVID-19疫苗后期試驗至關重要。所研究的人群應代表將使用疫苗的更廣泛人群，并應盡一切努力從戰略上招募參與者，盡早證明疫苗的效力。因此，鼓勵充分代表有可能感染SARS-CoV-2和/或有嚴重結局的人群，如一線保健工作者、老年人和有潛在健康狀況的人，因為他們可能從安全有效的疫苗中獲益最多。應考慮疫苗結構的特殊性。

安全注意事項：開發一個足夠的安全數據庫對于任何新疫苗的監管批準和公眾接受至關重要，特別是使用新技術平臺的疫苗。統一疫苗候選物的安全數據收集，最大限度地提高其可比性和價值。為此，世衛組織推薦的以下工具：免疫接種后不良事件的標準病例定義（AEFI），超過60個；COVID-19疫苗潛在的特別關注不良事件（AESI）清單、其病例定義、實施工具和一些背景率；收集關鍵利益信息的標準化模板-按技術對疫苗進行風險評估，包括核酸、蛋白質、病毒載體、滅活病毒和活病毒疫苗；以及疫苗介導的強化疾病共識會議的結果。

為了滿足快速開發COVID-19疫苗的前所未有的需求，可能必須與監管機構密切合作，對批準前試驗中樣本量、隨訪時間和研究人群多樣性的傳統標準進行調整，以確保安全性和有效性。此外，全球幾乎同時出現多種疫苗，其中許多采用了新技術。對于接受COVID-19疫苗的猶豫不決也正在出現，因此迫切需要規劃和實施一個強有力的全球社區參與和引入后的藥物警戒系統。

未來前景

盡管多款主要的COVID-19候選疫苗已經以驚人的速度發展到臨床后期階段，但由于迄今為止缺乏可靠的臨床數據，許多不確定性仍然存在。此外，考慮到在新的全球大流行演變過程中與開發疫苗相關的極不尋常的情況，傳統疫苗開發的成功率基準很可能無法代表已獲得臨床許可的COVID-19疫苗相關的風險。

最先進的候選疫苗數據還將為這一領域提供寶貴的見解，并為正在進行的和今后的研發工作提供信息，這些研發項目目的不僅是控制當前的全球流行病，而且也有助于制定有效預防該疾病的長期免疫戰略。

參考資料

1.Pfizer vaccine could get go-ahead from UK regulator within a week as doctors told be ready to deliver jabs on December 1

2.Moderna Announces Longer Shelf Life for its COVID-19 Vaccine Candidate at Refrigerated Temperatures

3.Pfizer and BioNTech Conclude Phase 3 Study of COVID-19 Vaccine Candidate, Meeting All Primary Efficacy Endpoints

4.Evolution of the COVID-19 vaccine development landscape

責任編輯：三七

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