超10批藥物召回！讓FDA都“坐不住”的基毒雜質(zhì)，如何控制？

來(lái)源：藥智網(wǎng)/茴香

2018年，華海藥業(yè)因纈沙坦原料藥檢出致癌物質(zhì)NDMA，引起軒然大波：

超二十余個(gè)國(guó)家和地區(qū)啟動(dòng)了藥品召回，涉及10批次以上。

之后，F(xiàn)DA宣布華海藥業(yè)置于進(jìn)口警戒狀態(tài)，停止華海所有原料藥及使用華海原料藥所生產(chǎn)的制劑產(chǎn)品的進(jìn)口，對(duì)企業(yè)可謂是銷量減少、股價(jià)下跌的“多維打擊”。

令無(wú)數(shù)藥企聞風(fēng)喪膽的“基毒雜質(zhì)”，應(yīng)如何控制，使其在合理范圍之內(nèi)？

「藥智訪談」專訪「長(zhǎng)沙晨辰醫(yī)藥科技有限公司總經(jīng)理」劉國(guó)柱博士，聽聽超10年藥物雜質(zhì)類專家如何發(fā)聲。

劉國(guó)柱博士

記者：世界上對(duì)于基因毒性雜質(zhì)的關(guān)注，起源于哪里？有哪些發(fā)展時(shí)間線？

劉博：早在ICHQ3起草的時(shí)候就提到一種“異常毒性”的雜質(zhì)，并指出該類雜質(zhì)需要比該指南中制定的限度更為嚴(yán)格，雖然沒有明確說(shuō)出是基因毒性雜質(zhì)，但可以說(shuō)是它的“雛形”。

2000年的歐洲藥典，是第一個(gè)有據(jù)可查、提及到基因毒性雜質(zhì)。其中，明確提及在成磺酸鹽的過(guò)程中如果使用醇類溶劑，存在形成基因毒性雜質(zhì)磺酸酯的風(fēng)險(xiǎn)。該專論具有里程碑的意義，開啟了關(guān)注基因毒性雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制的新時(shí)代。

2002年，CPMP發(fā)布了一篇基因毒性雜質(zhì)的專文，闡述了基因毒性雜質(zhì)的初始概念、限度制定等，且后面進(jìn)行了持續(xù)升版，提出ALARP及TTC的概念。

2006年，PHRMA對(duì)TTC提出根據(jù)不同治療周期規(guī)定不同TTC值的概念，并將基因毒性雜質(zhì)劃分成了5類。

2007年，發(fā)生了羅氏甲磺酸奈非那非（維拉賽特錠）事件，導(dǎo)致產(chǎn)品召回暫停上市。此事件引了國(guó)際監(jiān)管部門及制藥公司對(duì)基因毒性雜質(zhì)的普遍關(guān)注，是后續(xù)各類關(guān)于基因毒性雜質(zhì)研究要求與指導(dǎo)原則出臺(tái)的重要推動(dòng)力。

2008年，EMA出版了關(guān)于基因毒性雜質(zhì)指南的問答Q&A，在2010年再次進(jìn)行了更新。

2008年，F(xiàn)DA也發(fā)布了行業(yè)指南草案，要求在原料藥和成品藥中研究基因毒性雜質(zhì)，并推薦了方法。

2014年，ICH發(fā)布了M7，預(yù)示著基因毒性雜質(zhì)的研究已進(jìn)入了全球的視野，統(tǒng)一了基因毒性雜質(zhì)的概念、限度制定及控制策略等，避免了各國(guó)對(duì)基因毒性雜質(zhì)研究的“各自為戰(zhàn)”。

記者：國(guó)內(nèi)藥物研發(fā)的基因毒性雜質(zhì)領(lǐng)域發(fā)展如何？

劉博：個(gè)人從業(yè)經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，感覺國(guó)內(nèi)基因毒性雜質(zhì)研究經(jīng)歷了三個(gè)階段。

第一階段，2018年的華海纈沙坦亞硝胺事件之前：雖然ICHM7早已于2014年生效，除了少數(shù)申報(bào)歐美市場(chǎng)的企業(yè)外，國(guó)內(nèi)絕大多數(shù)企業(yè)對(duì)GTI可能是“只聞其名不見其人”。

而且當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)也存在一些反對(duì)聲音，比如認(rèn)為GTI是歐美發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)中國(guó)的煙霧彈，是國(guó)外大型儀器公司推動(dòng)的結(jié)果等陰謀論等等。

第二階段，華海纈沙坦亞硝胺事件后的一到兩年內(nèi)：華海纈沙坦事件是國(guó)內(nèi)對(duì)GTI真正開始關(guān)注的起點(diǎn)，此后國(guó)內(nèi)對(duì)GTI的研究也是如火如荼，但卻有些“形似卻神不似”，注重檢測(cè)數(shù)據(jù)，缺少控制策略，針對(duì)一些代表性化合物缺少科學(xué)合理的解釋與論述。

該階段國(guó)內(nèi)絕大多數(shù)企業(yè)關(guān)于GTI的研究與控制策略簡(jiǎn)單粗暴為：檢測(cè)3到6批放大批的成品，如未檢出，基毒檢測(cè)項(xiàng)就不列入產(chǎn)品的放行標(biāo)準(zhǔn)。

第三階段，最近一年內(nèi)，CDE對(duì)GTI研究要求進(jìn)一步提高，眾多發(fā)補(bǔ)缺陷要求基于對(duì)GTI產(chǎn)生來(lái)源的分析以采取合理的控制策略，否則要求GTI檢測(cè)項(xiàng)列入放行標(biāo)準(zhǔn)。

至此，國(guó)內(nèi)GTI研究已完全按照ICHM7要求，注意控制策略，工藝耐受性實(shí)驗(yàn)（加標(biāo)實(shí)驗(yàn)）已成GTI研究的常規(guī)工作。國(guó)內(nèi)與國(guó)際關(guān)于GTI的研究已無(wú)區(qū)別。

記者：2019年，為什么您選擇了藥物雜質(zhì)方向創(chuàng)業(yè)？是否意味著新藥研發(fā)風(fēng)口下，藥物雜質(zhì)研發(fā)領(lǐng)域的“春天”已經(jīng)到來(lái)？

劉博：哈哈，我們選擇雜質(zhì)研究方向開始創(chuàng)業(yè)，并不是認(rèn)為雜質(zhì)研究是一門好的生意，而是對(duì)團(tuán)隊(duì)的專業(yè)能力有信心，認(rèn)為做這個(gè)能活下去。

事實(shí)上，雜質(zhì)研究最大的體量還是仿制藥研究，一致性評(píng)價(jià)初期才是專門做雜質(zhì)研究CRO公司的“春天”。

在一致性評(píng)價(jià)的帶動(dòng)下，國(guó)內(nèi)制藥公司的研究團(tuán)隊(duì)不斷增大，水平也不斷提高，單項(xiàng)雜質(zhì)研究委外工作越來(lái)越是疑難雜癥。

我們公司因具有團(tuán)隊(duì)專業(yè)優(yōu)勢(shì)，具備解決疑難雜癥的能力，反而能適應(yīng)這個(gè)市場(chǎng)變化，能夠?qū)崿F(xiàn)逆勢(shì)增長(zhǎng)，公司今年?duì)I業(yè)收入預(yù)計(jì)會(huì)超過(guò)去年的3倍。另外，我們已經(jīng)以合伙人制度組建了高水平的合成團(tuán)隊(duì)，現(xiàn)已經(jīng)承接了十多個(gè)高難度的原料藥CMC委托研究工作，這將是公司新的業(yè)務(wù)增長(zhǎng)點(diǎn)。

記者：作為藥物雜質(zhì)專家，您認(rèn)為基因毒性雜質(zhì)研究，在新藥開發(fā)什么時(shí)候開始做合適？應(yīng)該做到什么程度？

劉博：根據(jù)臨床階段進(jìn)行區(qū)分，在新藥Ⅰ期及其之前，由于其臨床時(shí)間短、工藝成熟性差等，一般研究1類、2類及“隊(duì)列關(guān)注”的基因毒性雜質(zhì)，僅僅含有警示結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)可暫時(shí)不研究，研究策略一般在成品中檢測(cè)合格即可。

到了Ⅱ期需要根據(jù)M7正常識(shí)別基因毒性雜質(zhì)，研究1類、2類、3類及“隊(duì)列關(guān)注”的基因毒性雜質(zhì)，研究策略在成品中檢測(cè)合格即可。

Ⅲ期及上市以后除需按M7識(shí)別1類、2類、3類及“隊(duì)列關(guān)注”的基因毒性雜質(zhì)，還需根據(jù)工藝路線、產(chǎn)品性質(zhì)，依據(jù)M7中的四種控制策略制定合理的控制策略，論述清楚GTI的來(lái)源、去向及清除情況。

記者：您在藥物開發(fā)中，遇到過(guò)哪些常見的基因毒性雜質(zhì)問題？能否分享一下您的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)？

劉博：GTI的識(shí)別與限度，常見問題很多，但一般都比較好解決。

GTI的檢測(cè)方法建立常會(huì)遭遇一些困難，比如說(shuō)：

• 靈敏度問題，基因毒性雜質(zhì)限度往往較低，導(dǎo)致測(cè)定方法靈敏度難以達(dá)到，此時(shí)可以采取更換靈敏度更高的儀器、采用濃縮的前處理方法或使用衍生引入高響應(yīng)基團(tuán)等方法；
• 測(cè)定雜質(zhì)不穩(wěn)定易降解無(wú)法直接測(cè)，此時(shí)可以通過(guò)衍生方法、調(diào)節(jié)溶液體系pH值或基質(zhì)去活等方法穩(wěn)定目標(biāo)物；
• 測(cè)定基因毒性雜質(zhì)時(shí)常因高濃度的API存在而遭受嚴(yán)重的基質(zhì)效應(yīng)（信號(hào)抑制、干擾或嚴(yán)重的假陽(yáng)性），此時(shí)可利用測(cè)定物與API基質(zhì)物理化學(xué)性質(zhì)差異采取合適的前處理方法，去除API而提取測(cè)定物，而去除API基質(zhì)效應(yīng)干擾等。

GTI的控制策略非常關(guān)鍵，雖然ICHM7規(guī)定4種控制策略（Option1,2,3and4），但具體研究策略實(shí)施時(shí)會(huì)遭遇一些困難。

比如，有些情況，雜質(zhì)是潛在GTI，而其隨合成反應(yīng)往后的傳遞產(chǎn)物眾多，且依然都含警示基團(tuán)，會(huì)導(dǎo)致最終需要研究的潛在GTI數(shù)量非常龐大，此時(shí)需要一個(gè)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的合理研究方案，避免把研究逼入絕境。

記者：近幾年，頻頻出現(xiàn)藥物檢出基因毒性雜質(zhì)殘留而被召回的事件，您認(rèn)為基因毒性雜質(zhì)（GTI）控制，一般策略有哪些？

劉博：近些年，由于基因毒性雜質(zhì)殘留而被召回的藥物，大部分都是由亞硝胺類雜質(zhì)引起的，藥物引入亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)之前被業(yè)內(nèi)低估或存在認(rèn)知不足，因而導(dǎo)致短時(shí)間內(nèi)集中暴雷，且不排除將會(huì)繼續(xù)持續(xù)暴雷。

個(gè)人認(rèn)為，合成引入亞硝化試劑及仲胺化合物引入亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)業(yè)內(nèi)已充分關(guān)注，但對(duì)于制劑或原料藥降解產(chǎn)生亞硝胺的風(fēng)險(xiǎn)尚未充分評(píng)估。

常規(guī)的基因毒性雜質(zhì)研究，可根據(jù)ICHM7的指導(dǎo)，基于對(duì)基因毒性雜質(zhì)來(lái)源清晰分析的基礎(chǔ)上，采取四種控制策略中的一種進(jìn)行控制與研究：

• Option1，列入原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)批數(shù)據(jù)是否小于限度的30%決定是否能進(jìn)行抽檢；
• Option2，列入原料、起始物料或中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（基因毒性雜質(zhì)限度），不能抽檢；
• Option3，在原料、起始物料或中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)控制（大于基因毒性雜質(zhì)限度），保證原料藥中雜質(zhì)的限度低于可接受標(biāo)準(zhǔn)，鼓勵(lì)采用加標(biāo)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行論述；
• Option4，明確工藝參數(shù)及其對(duì)殘留雜質(zhì)水平（包括去向和清除知識(shí)）的影響，確信原料藥中的雜質(zhì)水平將會(huì)低于可接受限度，則建議無(wú)需對(duì)該雜質(zhì)進(jìn)行分析檢測(cè)（即不需要將雜質(zhì)訂入任何質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中）。

其中Option1與2會(huì)導(dǎo)致高成本與高GMP風(fēng)險(xiǎn)的GTI檢測(cè)列入檢測(cè)放行，建議盡量不要采納；

Option3能避免GTI檢測(cè)列入成品的檢測(cè)放行，降最終生產(chǎn)成本與GMP風(fēng)險(xiǎn)，強(qiáng)烈建議多采取；

Option4成本雖然最低，但不被評(píng)審老師認(rèn)可的風(fēng)險(xiǎn)較高，需要開展充分的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，而不是投機(jī)。

記者：國(guó)外，是否有可借鑒的優(yōu)秀控制思路？

劉博：基于清除因子評(píng)估基因毒性雜質(zhì)殘留風(fēng)險(xiǎn)，在國(guó)外很多期刊文獻(xiàn)上早有報(bào)道，在M7中的Option4中也有提及。

該控制思路需要對(duì)工藝路線、雜質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)具有清晰地了解，通過(guò)計(jì)算獲得其殘留的大小，再加上風(fēng)險(xiǎn)因子，可以將一些殘留風(fēng)險(xiǎn)非常低的基因毒性雜質(zhì)進(jìn)行排除，不需要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，減少一些不必要的成本。

專家介紹

劉國(guó)柱，分析化學(xué)博士、高級(jí)工程師，長(zhǎng)沙晨辰醫(yī)藥科技有限公司總經(jīng)理。

曾任國(guó)內(nèi)某大型制藥公司研究院分析總監(jiān)10年，具有扎實(shí)的學(xué)術(shù)與技術(shù)功底，癡迷于業(yè)務(wù)鉆研；以通訊或第一作者在JCA等知名SCI期刊上發(fā)表了15篇論文，多數(shù)與藥物雜質(zhì)研究相關(guān)。

GMP、研發(fā)合規(guī)性等經(jīng)驗(yàn)豐富，曾領(lǐng)導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)室于2017年順利通過(guò)FDAGMP檢查及多次中國(guó)CDE研制現(xiàn)場(chǎng)核查；項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)豐富，參與或領(lǐng)導(dǎo)了超100個(gè)創(chuàng)新藥與仿制藥質(zhì)量研究工作，多數(shù)已在美國(guó)、歐洲及國(guó)內(nèi)成功獲批；曾參與國(guó)家局《亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的制定工作；2019年創(chuàng)立了長(zhǎng)沙晨辰醫(yī)藥科技有限公司，任總經(jīng)理。

責(zé)任編輯：魚腥草

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