和譽生物終究難逃港股18A“破發”詛咒

來源：藥智網/黃仲平

儼然，2018之后的港交所自推出《上市規則》第18A章后，允許未有收入、未有利潤的生物科技公司上市，一躍成為全球第二大生物科技融資中心。

但將生物科技多元與前沿性演繹到極致的背景下，香港上市生物科技指數（HSHKBIO）自今年以來卻累計下跌6.56%，8月以來上市的所有18A公司更是上市首日全部破發。

而回溯歷史，據有關資料顯示，40家成功上市的18A企業過半數破發或處于破發邊緣，自2019年至今藥品及生物科技領域仍有21家企業處于破發狀態。

其實，生物醫藥板塊低迷并非港交所獨有，流動性不足和定價扭曲也并非18A所獨有，前者是全球經濟對生物醫藥領域的認可程度下降導致，而后者這是港股市場特殊的交易風格導致，即使是基本面良好的企業，也很難扭曲破發命運。

如此看來，相較頂著“CAR-T細胞療法領域的領導者”光環的科濟藥業，和譽生物有著和其相似的破發命運也并不出乎意料了,截至撰稿，和譽跌7.38%，報11.54港元，市值80.78億港元。

破發環境下，難掩和譽生物三大優勢

目前來講，以抗體藥物為代表的生物大分子藥物的開發熱度持續增高，催生了一系列熱門賽道，一批生物藥企也借機迅速崛起。而在技術不斷取得進步的治癌藥物研發領域，小分子抑制劑正以極快的速度興起。但是目前，中國仍處于采用小分子腫瘤精準治療藥物和腫瘤免疫治療藥物的初期階段。

和譽生物，作為專注于小分子腫瘤療法的創新藥企，在迎接資本檢驗之前，究竟比之龍頭企業有何市場優勢？管線是否具有優勢？分布又有何深層邏輯可以學習？

優勢一：專注小分子腫瘤療法，四大核心產品推進迅速

和譽開曼有限責任公司（“往稱：和譽生物”）是一家致力于發現及開發創新且差異化的小分子腫瘤療法的臨床階段生物制藥公司。其研發管線分為兩個大類，一是小分子腫瘤精準治療管線，二是小分子腫瘤免疫治療管線。兩款核心候選產品包括License-in的泛FGFR抑制劑和自主研發的FGFR4抑制劑。

和譽生物研發管線，來源：招股書

小分子腫瘤精準治療研發管線

目前，和譽生物共擁有9項小分子腫瘤精準治療的資產，包括具有差異化潛力的FGFR、EGFR及KRAS抑制劑，其中FGFR管線組合更是全球最大的FGFR管線組合之一，涵蓋多類野生型及突變型FGFR異構體。

ABSK091（泛FGFR抑制劑）--小分子腫瘤精準治療

ABSK091是和譽生物的核心候選產品之一，是中國臨床開發中最先進且具有不同的安全性及療效潛力的泛FGFR抑制劑之一。ABSK091是一種潛在高選擇性小分子泛FGFR抑制劑，正在開發用于治療各類實體瘤。其在抑制FGFR1-4（尤其是FGFR1-3）方面顯示出效力，并在體外表現出選擇性。

ABSK091作用機制，來源：招股書

究其歷史，ABSK091是和譽生物于2019年11月自阿斯利康獲得ABSK091（前稱AZD4547）的全球權利，總代價為2.63億美元預付款及里程碑付款。

目前，正在中國啟動一項II期臨床試驗，以評估ABSK091在伴有FGFR2或FGFR3變異的尿路上皮癌患者中的安全性及功效。

ABSK011（FGFR4抑制劑）--小分子腫瘤精準治療

ABSK011也是和譽生物核心候選產品之一，為自主研發產品。該產品是一種潛在的高選擇性小分子FGFR4抑制劑，正在開發用于治療異常FGFR4信號通路激活的晚期肝細胞癌。

ABSK011作用機制，來源：招股書

目前已在中國內地啟動Ib期臨床試驗，以評估ABSK011治療FGF19過表達晚期肝細胞癌患者的安全性及有效性，于2021年6月對首位病患進行給藥。

除以上外，ABSK061（FGFR2/3選擇性抑制劑）、ABSK012（FGFR4突變抑制劑）、ABSK121（FGFR1-3突變抑制劑）以及EGFR外顯子20及KRAS抑制劑均還處于臨床前階段。

小分子腫瘤免疫治療研發管線

和譽生物的小分子腫瘤免疫治療候選藥物產品組合，由四個自主研發產品產品以及一個License-in產品組成，共五種候選藥物。其中靶向主要的腫瘤微環境免疫細胞類型，包括腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)、髓源性抑制細胞（MDSC）、Treg、Th17/Tc17細胞及效應T細胞。

ABSK021（CSF-1R抑制劑）--小分子腫瘤免疫治療

ABSK021是一種小分子CSF-1R抑制劑，正在開發用于治療多種類型的腫瘤學及非腫瘤學適應癥。CSF-1R在髓細胞（如TAMs）中表達，是腫瘤微環境的關鍵免疫抑制成份。體外及體內臨床前數據已證明ABSK021對CSF-1R具有優異的效力及選擇性，抗腫瘤功效強勁。

ABSK021作用機制，來源：招股書

目前正在美國及中國啟動Ib期臨床試驗，以評估ABSK021在四種不同類型腫瘤中的安全性及有效性，包括肺癌及胰腺癌等。

ABSK043（口服PD-L1抑制劑）

ABSK043是一種小分子PD-L1抑制劑，正在開發用于治療各種癌癥及潛在的非腫瘤學適應癥。ABSK043與PD-L1特異性結合，可能導致PD-L1二聚化及細胞表面內化。臨床前數據已證明ABSK043可強效抑制PD-1/PD-L1的相互作用，并能挽救PD-L1介導的T細胞活化抑制。

2021年8月，ABSK043于澳大利亞實現I期臨床試驗的首例患者給藥。

此外，和譽生物從X4公司獲得的ABSK081(CXCR4抑制劑)以及自研的ABSK051（CD73抑制劑）、ABSK031（RORγt抑制劑）均處于臨床前研究階段。

和譽生物押寶FGFR并設計這樣一條特征明顯、差異化顯著的管線是出于什么樣的策略考慮？前景又有多大價值？

優勢二：“不限癌種”靶點潛力優秀

FGFR是目前“不限癌種”療法聚焦的熱門靶點之一。

FGFR全名是成纖維生長因子受體（FibroblastGrowthFactorReceptor），人類基因組有4種FGFR受體亞型（FGFR-1,2,3和4），12種配體。

4種FGFR受體亞型的每個亞型由一個胞外配體結合域、一個跨膜域及一個胞漿蛋白酪氨酸激酶域組成。受體激活導致特定下游信號伙伴的招募及激活，該等伙伴參與多個過程的調節，如細胞生長、細胞代謝及細胞存活。

FGFR介導的四個關鍵信號通路

來源：TurnerN,GroseR.Fibroblastgrowthfactorsignalling:fromdevelopmenttocancer[J].NatureReviewsCancer.

通過FGFR1、2、3或4的基因修飾導致FGFR通路失調，已在一系列腫瘤類型中描述，包括尿路上皮癌、膽管癌、胃癌、肺癌及子宮內膜癌。在2020年，約7.1%的實體瘤中發現FGFR異常，包括膽管癌、乳腺癌、肺癌、頭頸癌、胃癌及尿路上皮癌。

FGFR突變占實體瘤患者總病例數百分比及按癌癥類型劃分百分比

來源：招股書

全球FGFR相關實體瘤的總體年發病率從2016年的440萬增長到2020年的490萬，復合年增長率為3.0%，預計到2035年增長至680萬。中國的這一數字在2020年達到140萬，從2016年到2020年的復合年增長率為2.6%，預計到2035年達到約190萬。預測全球泛FGFR抑制劑市場規模將于2035年增至215億美元。

截至目前，全球只有三種獲批的泛FGFR抑制劑，即強生的厄達替尼、Incyte公司的培米替尼和BridgeBio/Helsinn的英菲格拉替尼。在中國，尚并無獲批的泛FGFR抑制劑。

雖然如此，泛FGFR抑制劑競爭卻已經十分激烈。信達生物已License-in培米替尼在大中華地區的商業化權利；聯拓生物已License-in英菲格拉替尼。此外，全球還有12個處于臨床階段的在研泛FGFR抑制劑，國內參與開發的藥企包括貝達藥業、諾誠健華、思路迪醫藥、和黃醫藥等。

泛FGFR抑制劑全球研發情況，來源：招股書

或許是專注于小分子腫瘤療法的標的公司比較稀少，也或許是和譽生物的彈藥庫里有太多潛力產品，資本對其關注度挺高，吸引了包括禮來、GIC、啟明創投等醫療醫藥投資界大佬紛紛下注。

優勢三、投資巨頭站隊，研發團隊大佬背書

2016年4月，上海和譽在中國成立。當年的12月，其就在境內A-1輪融資中共募資9845.55萬元；2017年6月，境內A-2輪融資又募集8854.37萬元；2019年3月，B輪募集4200萬美元；2020年3月，C輪募資7000萬美元；2021年1月，D輪募集1.23億美元。五輪融資后和譽生物累計融資總額達2.63億美元。

至D輪融資結束時，和譽生物估值7.23億美元。

最終至全球發售前，管理層徐博士、喻博士和陳博士合計持有和譽生物16.03%的股份；雇員持股計劃信托持有14.88%；LAV實體持11.16%；Qiming實體持8.65%；ElbrusInvestments（淡馬錫）持8.28%；TetradVentures（GIC）持5.64%；國藥實體持5.07%；其他投資者共持有30.29%。

和譽生物全球發售前股權結構，來源：招股書

創始人履歷與一眾BIOTECH公司一樣，均在國際跨國藥企工作過。董事長徐耀昌博士曾擔任過NovartisInternationalAG的執行董事，后來去瀚森制藥上海新藥研發中心當總經理；聯合創始人喻紅平博士與徐博士履歷多有重合，也曾在Novartis當過高級研究員，后擔任上海翰森生物醫藥副總經理；聯合創始人陳椎博士也在諾華工作過，后任強生腫瘤學研究副總監。

值得一提的是，根據其招股書顯示，三名聯合創始人徐耀昌博士、喻紅平博士及陳椎博士共同為數十個藥物發現項目作出過貢獻，其中多個項目（如Ameile（阿美替尼）、Cymbalta（度洛西汀）、Balversa（厄達替尼）、Reyvow（拉米替坦）、FuLaimei（聚乙二醇洛塞那肽）、Kisqali（瑞博西尼）、Xinfu（氟馬替尼）及Venclexta（維奈托克））已成功實現商業化。

財務數據方面，2019年、2020年和譽生物分別虧損1.34億元和7.07億元，2020年虧損大幅增加主要是可轉換可贖回優先股之公允價值虧損5.7億元。2019年、2020年研發開支分別為8145.7萬元和1.33億元。

結語

綜合來看，和譽生物打造的研發管線雖然很有特色，也具有顯著的差異化，但相對來說，劣勢也十分明顯，那就是到目前為止尚未有一款核心產品到達臨床III期階段。這在新藥研發的過程中是個巨大的風險，從統計數據上看，只有50%的新藥研發項目能夠進入III期，這也意味著和譽生物那些還處于臨床前階段具有遠大前景的項目，極有可能成為紙上談兵。

且同時面臨大批量差異化優勢的新物種正在前仆后繼的趕往IPO的路上，競爭強度也只會越來越大，和譽生物發展之路道阻且長啊。

參考資料：和譽生物招股書

責任編輯|青霉素

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