最“強(qiáng)”變異毒株“Mu”來了！已入侵40多國…新冠永遠(yuǎn)沒有特效藥了？

來源：藥智網(wǎng)/乖扁豆

新冠病毒又雙叒叕發(fā)現(xiàn)新毒株！

9月1日，世界衛(wèi)生組織宣布，由于近期“MU”毒株勢(shì)頭強(qiáng)勁，將該毒株列入“需留意變種variantsofinterest”的列表。

據(jù)悉，“MU”于今年1月被發(fā)現(xiàn)，但在大半年的時(shí)間里，已入侵40多個(gè)國家……

新冠變異毒株來勢(shì)洶洶，而目前全球僅有“瑞德西韋”1款藥物，作為新冠治療性藥物獲批上市。

日前，科技部印發(fā)了《小分子新型冠狀病毒藥物研發(fā)應(yīng)急項(xiàng)目申報(bào)指南》，特效藥迫在眉睫。

從阿爾法到拉姆達(dá)，面對(duì)“狡猾多變”的變異毒株，真的束手無策了嗎？

永遠(yuǎn)不會(huì)有新冠特效藥？

目前，全球已有8款疫苗獲批上市，10款疫苗處于臨床III期，6款處于臨床II期。

然而，全球疫情現(xiàn)狀仍呈現(xiàn)出疫苗接種率低、病毒持續(xù)變異以及疫苗有效保護(hù)率不高等特點(diǎn)，新冠疫情感染人數(shù)仍居高不下。

治療性藥物，特別是特效治療將成為人類生命健康最后一道防線。

目前全球僅瑞德西韋作為新冠治療性藥物獲批上市，臨床療效卻備受質(zhì)疑。

全球研發(fā)管線持續(xù)擴(kuò)充，各大藥企各顯神通；中和抗體、小分子化藥、中成藥、中藥方劑……百舸爭(zhēng)流。

藥物研發(fā)充滿了不確定性，新冠特效藥研發(fā)的路上已經(jīng)躺滿了“尸體”：

奧司他韋、羥氯喹、瑞德西韋、洛匹那韋/利托那韋、β干擾素等相繼出局。

武田制藥、再生元、賽諾菲、羅氏、阿斯利康等都紛紛在新冠“特效藥”領(lǐng)域折戟。

WHO甚至給出了悲觀的警示：可能永遠(yuǎn)都不會(huì)有新冠特效藥。

然而，大自然的神奇在于，總有一只無形的手在平衡整個(gè)生態(tài)系統(tǒng)。

在上億年的進(jìn)化過程中，我們所在的生態(tài)系統(tǒng)的相生相克關(guān)系發(fā)展極盡完整。

新冠病毒的天敵，很可能大自然留了一手，那就是，天然藥物可能存在“天然克星”。

天然藥物，大自然的饋贈(zèng)

天然產(chǎn)物是藥物開發(fā)的寶庫。特別是在人類與傳染病和癌癥抗?fàn)幍穆L歷史中，許多天然產(chǎn)物扮演了重要的角色。

《NatureChemistry》綜述文章分析數(shù)據(jù)顯示，從1939年起美國FDA批準(zhǔn)上市的藥物中，有相當(dāng)數(shù)量含有天然產(chǎn)物片段。

圖片來源：NatureChemistry

（以下為圖中a、b注解。

a.天然產(chǎn)物藥效片段。天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫TheDictionaryofNaturalProductsdatabase含有210,213個(gè)天然產(chǎn)物。通過計(jì)算機(jī)輔助虛擬反合成程序（RECAP法），產(chǎn)生了134,102個(gè)不同的片段（分子量在100到300之間）。許多片段出現(xiàn)在上市藥物中，這些片段也能用于計(jì)算機(jī)從頭設(shè)計(jì)藥物分子，目前已經(jīng)廣泛運(yùn)用于當(dāng)今基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)軟件中。

b.每年上市藥物中含有天然產(chǎn)物片段的平均數(shù)。柱狀圖（藍(lán)色）為片段得分，片段得分=匹配的片段數(shù)量/分子量。黑點(diǎn)代表每年美國FDA批準(zhǔn)的藥物數(shù)量。）

最近綜述里報(bào)道，1981年至2019年間上市的藥物中約有36%是直接或間接來源于天然產(chǎn)物。

幾個(gè)經(jīng)典流傳的天然藥物抗擊病毒的故事，至今影響深遠(yuǎn)，希望能夠有所啟發(fā)。

瘧疾是人類最古老的疾病之一，至今依然是全球廣泛關(guān)注且亟待解決的重要公共衛(wèi)生問題。

惡性瘧原蟲的特效治療藥物，人類苦苦追尋了幾百年。

中國的523任務(wù)，讓全球的目光聚焦在中國。

屠呦呦教授領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)率先發(fā)現(xiàn)青蒿素，并進(jìn)行結(jié)構(gòu)測(cè)定、臨床驗(yàn)證和優(yōu)化改造，隨后被國際醫(yī)學(xué)界譽(yù)為抗藥性瘧疾的“克星”。

隨著對(duì)青蒿素及其衍生物研究的逐漸深入，其在抗炎、免疫調(diào)節(jié)等方面的效能被逐漸發(fā)現(xiàn)，并被證實(shí)在多種疾病模型中具有良好作用。

此外，研究證實(shí)，青蒿素類化合物對(duì)皰疹病毒如巨細(xì)胞病毒以及乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、假性狂犬病毒等多種病毒均具有抑制作用。

這是天然藥物發(fā)現(xiàn)中最具代表性的案例之一。

此外，禽流感同樣成就了莽草酸的傳奇故事。

2004～2005年，禽流感席卷全球，人人聞其色變。

可喜的是，人們發(fā)現(xiàn)八角茴備含有一種重要的藥用成分——莽草酸，這是抗H5N1型禽波感病毒藥物“達(dá)菲”的重要成分。

莽草酸一度成為對(duì)付禽流感的利器。

2009年同樣是達(dá)菲不平靜的一年，因?yàn)檫@一年，甲型H1N1流感成為年度關(guān)鍵詞。

根據(jù)國家衛(wèi)生部和世衛(wèi)組織的推薦，抗甲流首選西藥是達(dá)菲。

在這一場(chǎng)曠日持久的抗擊流感病毒戰(zhàn)爭(zhēng)中，達(dá)菲再次奠定了抗流感病毒“一哥”的地位。

天然藥物的故事還未結(jié)束，新冠病毒特效藥中，天然藥物有沒有可能再現(xiàn)輝煌？

天然藥物開發(fā)3點(diǎn)關(guān)鍵

我們來回顧天然藥物開發(fā)的幾個(gè)關(guān)鍵技術(shù)節(jié)點(diǎn)。

（1）天然產(chǎn)物作為先導(dǎo)化合物的起點(diǎn)

在新藥發(fā)現(xiàn)這場(chǎng)曠日持久的挑戰(zhàn)賽中，現(xiàn)在的藥物化學(xué)逐漸拋棄單純的平面分子結(jié)構(gòu)，轉(zhuǎn)而強(qiáng)調(diào)三維空間設(shè)計(jì)，天然產(chǎn)物獨(dú)特的結(jié)構(gòu)恰好起到參考作用。

基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)（fragment-baseddrugdiscovery）的崛起，繞開早期藥物發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)的毒性、缺乏有效性等缺陷，并借助于生物物理技術(shù)和配體篩選，分子結(jié)構(gòu)逐步鏈接和增長，從而開發(fā)成為具生物活性的先導(dǎo)化合物。

（2）計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)

天然產(chǎn)物引發(fā)了靈感，計(jì)算機(jī)程序則提高了合理設(shè)計(jì)分子的效率。

分子骨架或框架作為橋梁連接了天然產(chǎn)物和合成化合物這兩個(gè)世界。

計(jì)算機(jī)軟件的核心是將天然產(chǎn)物和合成化合物形象化，通過逐步簡化產(chǎn)生骨架樹，得到直觀的結(jié)構(gòu)圖。

與高通量篩選相比，這種方法的命中率更高。

不過，通過基于天然產(chǎn)物片段的分子設(shè)計(jì)得到的化合物活性經(jīng)常只是弱到中等，后續(xù)進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化是提高活性不可缺少的步驟。

（3）預(yù)測(cè)天然產(chǎn)物的大分子靶標(biāo)

缺乏天然產(chǎn)物靶標(biāo)的確切信息曾一度阻礙了藥物化學(xué)和藥物發(fā)現(xiàn)中對(duì)分子骨架的設(shè)計(jì)，現(xiàn)在已經(jīng)出現(xiàn)了不少頗具創(chuàng)新性的靶標(biāo)預(yù)測(cè)工具，可幫助確定生物大分子靶標(biāo)或者潛在的藥物脫靶效應(yīng)，可能有助于確定天然產(chǎn)物的生物活性。

靶標(biāo)預(yù)測(cè)可以指導(dǎo)天然產(chǎn)物的生物化學(xué)篩選，以減少實(shí)驗(yàn)數(shù)量，節(jié)省寶貴資源。

圖2天然產(chǎn)物和合成生物活性分子的靶標(biāo)預(yù)測(cè)以及結(jié)構(gòu)分析 圖片來源：NatureChemistry

現(xiàn)代化學(xué)和生物信息學(xué)等工具促進(jìn)了基于天然產(chǎn)物的藥物研發(fā)，如靶標(biāo)預(yù)測(cè)軟件、天然產(chǎn)物的代謝物研究、藥效團(tuán)的動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)幫助發(fā)現(xiàn)從天然產(chǎn)物中挖掘中先導(dǎo)化合物，實(shí)現(xiàn)從結(jié)構(gòu)到片段再到結(jié)構(gòu)的蛻變。

時(shí)間不等人，研制抗新冠特效新藥難道就沒有捷徑可走嗎？有，最有效的捷徑是從已經(jīng)天然藥物中篩選出潛在有效的藥物。

天然藥物的篩選與開發(fā)很可能能突破我們現(xiàn)有的認(rèn)知，不論從靶點(diǎn)結(jié)合，還是作用機(jī)理，更多的是天然藥物存在多種多樣的母核結(jié)構(gòu)，能夠拓寬篩選文庫。

就如同自然進(jìn)化一樣，樣本量足夠大，大自然就會(huì)找到進(jìn)化的種子。

天然藥物有沒有可能成為新冠特效藥的勝負(fù)手，我們拭目以待！

責(zé)任編輯：魚腥草

聲明：本文觀點(diǎn)僅代表作者本人，不代表藥智網(wǎng)立場(chǎng)，歡迎在留言區(qū)交流補(bǔ)充；如需轉(zhuǎn)載，請(qǐng)務(wù)必注明文章作者和來源！