三年突破血腦屏障，腦瘤新銳有望斬獲“一線用藥”

來源：藥智網(wǎng)/頭孢

近日，贊榮醫(yī)藥宣布完成4000萬美元B輪融資，資金所得將用于持續(xù)自主開發(fā)項目的臨床研究、臨床前研究和人才引進。其專注的能通過血腦屏障的化合物設(shè)計，成為其差異化立項的根本所在。

成立僅三年，贊榮醫(yī)藥始終致力于小分子腫瘤創(chuàng)新藥物研發(fā)的生物科技企業(yè)，至今已獲四次重大融資，總?cè)谫Y金額近5億人民幣，不斷獲得頂尖投資機構(gòu)的青睞和認可。

而且，隨著近年來以真正滿足臨床需求為前提的創(chuàng)新藥研發(fā)被著重強調(diào)，創(chuàng)新風(fēng)潮愈發(fā)激烈的背景下，創(chuàng)新藥競爭局面正在逐漸上游化，差異化立項顯得尤為重要。因此，贊榮醫(yī)藥自成立之初就專注于“透血腦屏障”的化合物設(shè)計，也在不斷地探索中取得了不錯的成果。目前其自主設(shè)計開發(fā)的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的創(chuàng)新藥（研發(fā)代號：ZN-A-1041），擬用于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移，已完成中美兩地臨床1期的爬坡試驗。

“臨床需求”與“差異化立項”

腦癌攻克難度大，臨床需求迫切

就臨床需求而言，在乳腺癌患者中有近30%-50%存在腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險，且目前并無標準治療藥物上市，現(xiàn)有治療方法仍局限于開顱手術(shù)和全腦放療或立體定向放射治療，不僅治療副作用大，最終患者生存期也并不佳。

據(jù)專家介紹，腦腫瘤和腫瘤腦轉(zhuǎn)移是臨床上十分棘手的情況，而原發(fā)性腦腫瘤中屬膠質(zhì)瘤最難攻克，其發(fā)病率占顱內(nèi)腫瘤的45%左右，而腦轉(zhuǎn)移同樣如此。

究其根本，其難治性在于大腦周圍存在一個天然保護系統(tǒng)－－血腦屏障，由于其的存在，阻止血液或者腦脊液內(nèi)的有害物質(zhì)進入腦組織，起到保護腦組織的作用，但一旦發(fā)生腦腫瘤或者腫瘤的腦轉(zhuǎn)移，治療就會因為血腦屏障的存在而變得困難，大多數(shù)藥物都不能通過血腦屏障，無法起效。

除手術(shù)治療與化療外的治療方式中，自2005年替莫唑胺上市和2009年FDA批準貝伐單抗用于復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤患者后，多年來再無其他療法問世。而隨著近幾年靶向藥物的逐漸興起，溶瘤病毒、抗體、細胞因子和小分子RNA等靶向藥物治療腦腫瘤的研究在取得了質(zhì)的突破。

而贊榮醫(yī)藥就是研究領(lǐng)先者之一，首創(chuàng)的入腦抗腫瘤新藥具有高度血腦屏障通透性，有效提高了中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者的臨床療效，與現(xiàn)有的TKI抑制劑相比，不良反應(yīng)減少，適用于聯(lián)合療法，有望在上市之后成為乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的一線用藥。

差異化永遠是第一立項標準

就差異化立項而言，目前市面上能有效突破血腦屏障的抗腫瘤藥物并不多，專注于此就是差異化的表現(xiàn)之一。OrbiMed合伙人王大松也表示“能通過血腦屏障的化合物設(shè)計和對化合物DMPK性質(zhì)預(yù)測和綜合評估的能力是贊榮團隊的核心競爭力。而贊榮醫(yī)藥也正是立項之初就明確了產(chǎn)品的差異化目標，如今臨床一期試驗結(jié)果在PK，毒性和藥效方面與臨床前預(yù)測非常吻合也正是驗證。”

當(dāng)然，贊榮醫(yī)藥除了“ZN-A-1041”外，同樣還有不少項目處于臨床前階段，涵蓋多種腫瘤適應(yīng)癥的同時，更最重要的是均是基于贊榮醫(yī)藥專注于腦腫瘤藥物開發(fā)平臺進行，且明確區(qū)分于目前的標準治療。預(yù)計2021年開始，這些first-in-class和best-in-class化合物將逐步推進到一期臨床研究。預(yù)計明年年初也將推出兩款PCC（臨床前候選化合物）也將進入INDpackage準備階段，后續(xù)有DMPK差異化的新項目也在積極研發(fā)中。

藍海市場“腦腫瘤藥物”競爭局面同樣激烈

雖說，腦腫瘤藥物的差異化立項，可以有效區(qū)別于大多數(shù)藥企，但就目前創(chuàng)新藥扎堆研發(fā)的局面，整體行業(yè)上的資金與人才并不缺乏，好的賽道就永遠不會缺少競爭者，透血腦屏障藥物領(lǐng)域同樣如此。

目前腦腫瘤的藥物開發(fā)原則是需要打開 BTB（血腫瘤屏障）和/或 BBB（血腦屏障）進行藥物輸送，同時避免無法忍受的神經(jīng)系統(tǒng)副作用。目前的幾種克服BTB的理論方法包括：破壞 BBB、利用受體激動劑改善內(nèi)皮緊密連接、放射治療增強、利用胞吞作用將藥物遞送至 CNS、抗體藥物偶聯(lián)物治療、利用脂質(zhì)體穿過BTB。

各家企業(yè)由于技術(shù)方向不同，但目標一致，最終競爭局面也依舊存在，至于哪些能成，哪些失敗，就唯有時間才知道答案了。

團隊是產(chǎn)品落地的基本條件

團隊方面，贊榮醫(yī)藥董事長、首席執(zhí)行官程子強是美國愛荷華大學(xué)藥理（DMPK）博士、美國普渡大學(xué)生物碩士，在臨床藥物研發(fā)方面積累了近20年的藥企經(jīng)驗，曾任國際知名藥企阿斯利康和葛蘭素史克的藥物代謝藥代動力學(xué)（DMPK）總監(jiān)。

對于團隊的搭建，其表示尤其重視人才的培養(yǎng)工作，讓團隊中每個成員都有機會接觸和學(xué)習(xí)新的知識領(lǐng)域，拓展自身的職業(yè)發(fā)展平臺。鼓勵每個員工都能自由地表達自己的想法和見解，進行思想碰撞。激發(fā)每個員工的源動力來促進公司整體高效運作。

贊榮醫(yī)藥首席科學(xué)官（CSO）周鼎是比利時魯汶大學(xué)Rega Institute藥物化學(xué)博士和碩士，在美國明尼蘇達州立大學(xué)藥物設(shè)計中心完成博士后，曾任葛蘭素史克中國創(chuàng)新中心神經(jīng)nVPoC部門藥物化學(xué)負責(zé)人，積累了近20年的藥物設(shè)計和開發(fā)經(jīng)驗，主持過多個先導(dǎo)化合物選擇和優(yōu)化、候選藥物篩選和臨床前評價工作，有針對性地解決了不少臨床候選藥DMPK方面的難題，尤其是在如何設(shè)計和評價化合物進腦方面積累了大量的經(jīng)驗。周鼎博士成功設(shè)計篩選出8個“first-in-class”項目進入臨床研究，其中Ivosidenib已經(jīng)被美國FDA 2017年批準上市，Vorasidenib目前已經(jīng)進入美國三期臨床（Glioma）。

總結(jié)

綜上所述，腦腫瘤藥物臨床需求大，市場空間大，研發(fā)難度大，市場競爭尚處于前期是專注于該領(lǐng)域最大的幾個特點，選擇差異化立項于此的贊榮醫(yī)藥能否率先占領(lǐng)市場，現(xiàn)在來看還為時過早，但藍海市場開墾工作終要完成，或許贊榮醫(yī)藥能在進程中占到一點先發(fā)優(yōu)勢，就已是很了不起的存在了。

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