15款重磅炸彈藥將專利到期！BMS占3款，默沙東2款，艾伯維、諾華、輝瑞...

來源：藥智網/三葉草

10年時間，風云變幻，制藥領域也將發生顯著變化，尤其是一批超級“重磅炸彈”將跌落專利懸崖，這讓制藥巨頭們在投資者為他們的下一個重磅藥叫好時，坐上了一個較尷尬的位置。

近日，Fierce Pharma發布了一份10年內即將專利到期的重磅專利藥名單，其中有9種藥品為2020年全球暢銷藥，包括修美樂、可瑞達、瑞復美、艾樂妥全球最暢銷的前4名年銷百億美金的重磅藥品在內。

從企業角度，百時美施貴寶將是近十年來可能失去專利獨占權的藥物最多的制藥商，重磅暢銷產品瑞復美、艾樂妥和歐狄沃均將面臨專利懸崖；其次默沙東也有兩款明星藥在內；此外，全球藥修美樂也將在2023年面臨著專利到期，近200億美金市場，在僅僅只剩下一年半的時間里，是否做好了藥品專利到期后仿制藥參與競爭的準備？

十年內即將專利到期的重磅藥品TOP15名單

01

修美樂（Humira）

公司：艾伯維

2020 年銷售額：198 億美元（美國為 161 億美元）

關鍵專利到期時間：2023 年

修美樂是全球第一個全人源單克隆抗體，2002年獲美國FDA獲批上市，自2012年始，修美樂已經連續七年拿下全球處方藥銷量第一的寶座，2020 年全球創造了 198 億美元的收入，去年在美國的銷售額為 161 億美元；為艾伯維創造了約43%的總收入。

由于修美樂為艾伯維帶來了巨額收入，因此艾伯維非常努力地捍衛阿達木單抗的專利權。但自2017年9月艾伯維與安進簽署首個Humira生物仿制藥協議以來，其專利戰一直是硝煙四起，總共簽署了至少八項Humira生物類似協議，其中包括勃林格殷格翰、輝瑞、三星生物、邁蘭、山德士等在內，最后妥協共享市場，阿達木單抗生物仿制藥最早可于2023年進入美國市場上市。

現距離專利到期時間僅剩一年半 ，大批生物類似藥或將美國上市，艾伯維該如何破解Humira專利斷崖困局，是否還能繼續穩坐“藥王”寶座，拭目以待！

02

可瑞達（Keytruda）

公司：默克公司

2020 年銷售額：143.8 億美元

關鍵專利到期時間：2028 年

Keytruda是一種 PD-1 抑制劑，用于治療非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞肺癌（SCLC）、頭頸癌、肝細胞癌（HCC）、腎癌等10多種癌癥適應癥。2020 年銷售額同比增長 30% ，總銷售額達 144 億美元。

據默沙東表示，目前Keytruda的開發還處在早期階段！截至今年3月底，有超過1450項臨床試驗在30多種癌癥類型中測試，檢驗Keytruda在不同環境下治療癌癥患者的療效，其中有超過1050項試驗進行組合療法臨床試驗。此外，據Evaluate Pharma分析報告指出，Keytruda預計將在2023年取代艾伯維的Humira，成為世界上最暢銷的藥物，且有望2026年全球銷售額達到243.2億美元。

不過，Keytruda如今變得越成功，默沙東就越需要在2028年該藥物跌落專利懸崖之前做好準備。 生物仿制藥已經在醞釀之中。 一家名為PlantForm Corporation的加拿大公司最近公布了與巴西衛生部的Bio-Manguinhos/Fiocruz的合作，為巴西市場開發Keytruda的生物類似藥。 此外，總部位于悉尼的neulone Pharmaceuticals與印度血清研究所(Serum Institute of India)合作開展了10個生物類似項目，其中一個就參照了Keytruda。

03

瑞復美（Revlimid）

公司： 百時美施貴寶

2020 年銷售額：121 億美元

關鍵專利到期： 2025 年至 2026 年

Revlimid一種用來抗腫瘤及控制腫瘤細胞增殖的免疫調節制劑，用于治療多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征和其他疾病，原研藥是由美國新基（2019年被BMS以740億美元收購）醫藥研發的新一代抗腫瘤藥物，2006年被美國食品藥品監督局(FDA)批準上市。

2020年Revlimid全球銷售額達121.5億美元，據Moody ' s分析預測，盡管Revlimid目前為全球暢銷藥第三名，僅次于Humira和Keytruda，但是隨著仿制藥競爭者將在2025年至2026年之間加入競爭，這種風頭正迅速消退。

第一個模仿者來自印度的 Natco Pharma，最早可能會在 2022年 3月推出，盡管數量有限，但在此之后不久的某個時候，還會有更多仿制藥上市。

04

艾樂妥（Eliquis）

公司： 百時美施貴寶&輝瑞

2020 年銷售額：92 億美元

關鍵專利到期時間：2027 年至 2029 年

Eliquis由輝瑞和百時美施貴寶聯合研發的一種抗凝劑，于2011年首先在歐洲批準上市，而后2012年在美國上市。用于降低非瓣膜性房顫患者中風和全身性栓塞的風險，也可用于預防深靜脈血栓的形成。

自獲批上市以來，Eliquis成為輝瑞和 BMS 的明星，2020年銷售額為 91.7 億美元，比 2019 年增長 16%，在 2020 年全球最暢銷藥物前五名中占有一席之地。

但多年來，輝瑞和百時美施貴寶一直在努力對抗仿制藥的競爭對手，2017年有25家公司申請FDA批準其仿制藥。同年8月，美國專利商標局授予 Eliquis 一項關鍵物質成分專利，將其專利從 2023 年 2 月延長至 2026 年 11 月。此外，該抗凝藥物還有另一項配方專利，該專利有效期至2031 年。

目前，尚不清楚 Eliquis仿制藥何時會開始滲透，但 BMS表示預計仿會在 2026年之后，2031 年之前進入。

05

艾力雅（Eylea）

公司：再生元 、拜耳

2020 年銷售額：83.6億美元

關鍵專利到期時間： 2025 年至 2026 年

艾力雅為全球首個完全人源化的融合蛋白，一種治療糖尿病相關視網膜病變的治療藥物。 再生元 在美國銷售此藥，德國拜耳集團則在海外銷售此藥。2020年艾力雅全球銷售額達83.6億美元，較2019年增長7%。

據悉，韓國三星 Bioepis 于去年 6月底開始對其Eylea生物類似藥SB15 進行后期研究，預計試驗將于明年4月結束；韓國 Alteogen、Celltrion 和 Samchundang Pharm 等公司也在積極研究Eylea類似藥。

此外，山德士今年5月表示，將很快啟動Eylea類似藥3期臨床試驗的注冊；Amgen也預計將在 2022年4月完成Eylea類似藥的3期臨床試驗。

值得注意的還有一大潛在威脅為羅氏Lucentis（雷珠單抗）生物類似藥，三星Bioepis/渤健的SB11，該藥已獲FDA生物制品許可申請，如果在2021年下半年順利獲批上市，它可能會以低價搶占Eylea的很大一部分市場份額。

06

喜達諾 （Stelara）

公司：強生公司

2020 年銷售額：77 億美元

關鍵專利到期時間： 2025 年至 2026 年

Stelara為一種單克隆抗體藥物，是強生的一款重磅抗炎藥，用于治療斑塊性銀屑病、銀屑病關節炎和克羅恩病，2020年全球銷售額達77億美元，比2019年增長了21%。但是其最終也不得不面臨專利到期后仿制藥的競爭。

據悉，韓國Celltrion就是競爭者中研究進展最快的企業，其候選產品已進入臨床三期，預計2022年下半年研究結束，如若成功2023年或2024年就將推出上市。

此外，據悉，Bio-Thera Solutions、Epirus biopharmacpharmaceuticals和NeuClone在內的其他幾家生物仿制藥制造商也在進行該藥類似藥的早期試驗。

07

歐狄沃 （Opdivo）

公司：百時美施貴寶

2020 年銷售額：69.9 億美元

關鍵專利到期時間：2028 年

Opdivo全球首個獲批的PD-1抑制劑，自獲批上市后，一直位列全球暢銷藥排行榜之列，成為百時美施貴寶當仁不讓的明星藥物。與Keytruda成為最直接的競爭對手，但是由于其在非小細胞肺癌上面研發的受阻，Opdivo近年來的銷售被Keytruda反超，2020年，Opdivo僅70億美元，較上一年下降3%。

近年來為鞏固Opdivo的地位，BMS一直在擴大Opdivo適應癥，以及聯合其他藥物拓展組合療法。但其在拓展適應癥方面遭遇過多次失敗，現據BMS最近提交的證券文件，Opdivo又將于2028年在美國失去專利保護，此外，悉尼NeuClone、瑞典Xbrane、中國的綠葉制藥已是在開發生物類似藥。

隨著競爭對手和專利懸崖的逼近，Opdivo能否在接下來的時間里穩住其市場前景，仍舊需要在臨床研究方面取得重大突破而不是屢屢受挫。

08

特威凱（Dolutegravir）

公司：葛蘭素史克

2020年銷售額：60億美元

關鍵專利到期時間：2027年至2029年

Dolutegravir是由VIIV HLTHCARE研發的新一代HIV治療藥物，2013年8月12日獲美國FDA批準上市。為GSK最暢銷的HIV品牌藥物之一，2020年銷售收入占GSK總體的四分之一，達60億美元。

但隨著其2027年分子專利以及2029年晶型專利的到期，Dolutegravir不得不面臨仿制藥的挑戰。據悉，2014 年，藥物專利池（MPP, Medicines Patent Pool）與VIIV 簽署相關協議，使仿制藥制造商能夠面向具有最高 HIV 負擔的國家生產低成本版本 DTG。 截至 2020 年底，有 121 個國家的兒科用 DTG 和 95 個國家的成人用 DTG 獲得了 MPP-ViiV 仿制協議授權（即專利自愿許可協議）。

此外，GSK在HIV領域，正面臨兩大巨頭吉利德和默沙東的競爭，在今年3月份宣布兩家公司計劃將他們的lenacapavir和islatravir兩個抗病毒藥物結合起來，開發每周一次的口服療法和每三個月一次的注射療法；且已獲得令人鼓舞的數據。

為應對關鍵專利到期的損失，填補市場空缺，GSK著眼于更方便的長效注射劑，而不是日常藥片，但最終結果能否穩固其在HIV領域市場地位，靜觀其效。

09

愛博斯（Ibrance）

公司：輝瑞

2020 年銷售額：53.9 億美元

關鍵專利到期時間：2027 年

Ibrance是全球首個被批準用作癌癥療法的CDK4/6抑制劑，用于女性絕經后晚期或轉移性HR+/ HER2-乳腺癌的聯合治療。一直是輝瑞制藥的重磅炸彈藥，2020年銷售額達 53.9 億美元，同比增長9%。

目前，Ibrance正面臨兩大競爭對手，諾華的Kisqali和禮來的Verzenio；此外，2020年接連宣布Ibrance作為輔助治療的兩項臨床失敗；前行者的跌倒給了后者超越的機會；禮來的Verzenio可能是第一個入局防止HR+/HER2-早期乳腺癌復發的CDK4/6抑制劑。

據輝瑞年報數據顯示，在美國，Ibrance已占據CDK抑制劑類別的近90%市場份額、占據一線CDK抑制劑市場的80%份額。而諾華、禮來的CDK4/6抑制劑年銷售額近兩年更是以翻倍的速度增長，正在侵蝕著Ibrance市場，且2027年Ibrance將失去在美國的市場獨占權，一些仿制藥企業也已蠢蠢欲動了。

10

Januvia & Janumet

公司：默沙東

2020 年銷售額：53 億美元

關鍵專利到期時間：2022 年至 2023 年

Januvia & Janumet 是默沙東雙胍類與DPP-4抑制劑的復方制劑，在全球的收入達53億到61億美元。但是Januvia+Janumet的市場銷量卻自2012年開始陷入停滯，尤其是2019年其銷量出現明顯下滑，降幅為7%，2020年再度下滑4%。

多年來，默沙東一直不遺余力地保護其 Januvia和 Janumet（西他列汀和二甲雙胍的專利。 但Sun Pharma 和印度 Zydus Cadila 在內的許多公司的仿制藥西他列汀版本已獲得 FDA 批準，并將在默克的專利到期時準備推出。 此外，禮來的Trulicity（度拉糖肽）以及諾和諾德的Ozempic（司美格魯肽）也是其不容忽視的競爭對手。

隨著專利期滿，小分子DPP-4抑制劑這棵老樹或難逃藥品生命周期的輪回。

11

度拉糖肽（Trulicity）

公司： 禮來

2020 年銷售額： 51億美元

關鍵專利到期： 2027 年至 2029 年

Trulicity是禮來寄予厚望的一款GLP-1受體激動劑，于2014年9月進入市場，首次突破50億美元銷售額，成全球排名第15位的暢銷藥；達到 50.7 億美元，整體銷售額增長4% 。

盡管目前禮來Trulicity仍舊在一路高歌猛進，但是隨著時間的推移，也不得不面對專利到期的壓力，尤其是諾和諾德的Ozempic（司美格魯肽）。

不過，藥智網根據已公布的數據，在頭對頭臨床研究中，Trulicity擊敗了阿斯利康的Byetta和默沙東的Januvia/二甲雙胍聯合療法，同時也證明了其療效優于諾和諾德重磅藥物Victoza。并正在努力開發它希望成為下一個糖尿病重量級的藥物，即 GIP/GLP-1 雙重激動劑 tirzepatide。

12

Prolia/Xgeva

公司： 安進

2020 年銷售額： 46 億美元

關鍵專利到期時間： 2025 年至 2026 年

地舒單抗（denosumab）是一種人免疫球蛋白G2（IgG2）單克隆抗體，首個應用于骨質疏松癥的生物制劑，由安進研發，目前在全球獲批多個適應癥。2020年實現46億美元的銷售額。

但是據其年度文件，安進列出了 2021年至 2025年間denosumab專利到期時間 。山德士、Samsung biopeis和中國臺灣的喜康生技（JHL Biotech）等已在開始仿制denosumab；且山德士類似藥正在進行3期試驗，預計2022年7月結束。

不過為緩解專利到期銷售額下降的痛，安進一直在布局，2019年上市的新一代骨質疏松癥藥物Evenity，去年實現了85%的增長，達到3.5億美元。

13

可善挺（Cosentyx）

公司： 諾華

2020 年銷售額：40 億美元

關鍵專利到期時間：2025 年至 2026 年

Cosentyx是全球首個白介素-17A（IL-17A）抑制劑，為全球首個獲批上市的IL-17A單抗，在上市次年，Cosentyx就成為年銷售額11.28億美元的重磅炸彈，2020年銷售額已達39.95億美元，Cosentyx已經是諾華銷售額排名第一的產品。

據悉，截止目前， Cosentyx包括在內目前已經有四款同靶點藥物獲上市（另外三款為：Taltz、 Siliq、Efleira）。另，2020年9月22日，優時比的IL-17A/IL-17F 雙重中和單抗Bimekizumab的上市申請已經獲得FDA和EMA受理，用于治療中重度斑塊狀銀屑病。

隨著專利期逐漸逼近，競爭或將越來越激烈。

14

安吉優 （Entyvio）

公司：武田

2020 年銷售額：40億美元

關鍵專利到期時間：2025 年至 2026 年

Entyvio是一種腸道選擇性人源化單克隆抗體，于2014年5月獲美國和歐盟批準上市，用于治療對常規治療或腫瘤壞死因子α（TNFα）拮抗劑應答不足的中度至重度活動性潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病（CD）成人患者。

且值得提及的是，2019 年，Entyvio 與 Humira 進行頭對頭試驗的結果顯示出卓越的療效和安全性，變革性試驗促使Entyvio 成為 UC 領域的主導藥物，從 2019 年到 2020 年銷售額增長了 29%，達 40億美元。

不過，至2025年該藥品就將面臨專利到期的調整，最后幾年了，武田制藥又該如果把握好市場獨占期？

15

諾和力 （Victoza）

公司： 諾和諾德

2020 年銷售額： 30 億美元

關鍵專利到期時間： 2022 年至 2023 年

Victoza是諾和諾德推出全球第二個上市的GLP-1RA類降糖藥，分別于2009年6月與2010年1月先后獲FDA與EMA批準，雖然比艾塞那肽晚4~5年上市，但是在諾和諾德的大力推廣與多項上市后臨床試驗的支持下，利拉魯肽上市后迅速占據GLP-1市場。

值得一提的是，在2018年乃至之前的7年時間，諾和諾德的利拉魯肽一直占據著GLP-1受體激動劑的銷售榜首， 2019年終于讓位于禮來的度拉糖肽。此外，其2020年年報中表示，Victoza的活性成分專利將于明年在日本到期、2023年在美國和德國到期，而在中國已經到期。

或許隨著專利懸崖的到來，Victoza會有一定的銷售額下降，但是諾和諾德可能并不會立即面臨仿制藥競爭。其在GLP-1 領域一直在深耕布局，Ozempic、Rybelsus以及Wegovy展示出了較好的市場前景。

參看文獻與數據：

藥智數據

The top 15 blockbuster patent expirations coming this decade

責任編輯：三七

聲明：本文觀點僅代表作者本人，不代表藥智網立場，歡迎在留言區交流補充；如需轉載，請務必注明文章作者和來源。