一項技術產出多款重磅炸彈藥品，ProTide憑什么？

來源：藥智網/中華小吃

新藥研發，依賴多學科、多技術、多平臺的共同發力，尤其是技術上的突破，往往會帶來里程碑式的進展。倘若在一項技術的背景下，可以誕生多款重磅炸彈藥物，那就更可以說明這項技術的偉大之處。比如今天筆者要說的ProTide技術，其映射了多款重磅炸彈藥物，是革命性的技術突破。那么，ProTide到底是怎樣的技術？解決了哪些成藥問題？還有多少開發潛力？請看下文。

ProTide發展歷程及重磅炸彈品種

ProTide(prodrug nucleotide)屬于前藥的設計策略，最早可追溯到上世紀90年代，其核心是將核苷單磷酸根改造為N-氨基酸酯（如L-丙氨酸）和酚氧基取代的磷酰胺或膦酰胺，統稱為ProTide。

圖1 ProTide藥物結構特征

自該技術被提出至今，已有多款ProTide藥物應用于HCV、HBV、HIV，以及近年來肆虐全球的新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)等病毒感染的臨床治療；如由吉利德公司開發影響了一代藥物發展的丙肝領域重磅炸彈藥物索非布韋、乙肝領域重磅藥物替諾福韋艾拉酚胺，以及近年來在全球疫情氛圍下脫穎上市的“人民的希望”瑞德西韋。

此外，這項技術還被擴展至多種非核苷類藥物的設計中，臨床適應癥也被瞄準至自身免疫性疾病、細菌感染、神經系統病變等。

圖2 已上市的三款ProTide重磅炸彈藥物

ProTide技術特點

將核苷單磷酸根改造為N-氨基酸酯和酚氧基取代的磷酰胺或膦酰胺，是ProTide的核心結構特征。

在體內，ProTide分子透過細胞膜后，羧肽酶可催化其酯基水解，生成相應的羧酸，繼而發生分子內親核取代和自發水解，生成磷酸陰離子。在磷酰胺酶催化下，再次水解，生成磷酸/磷酸陰離子，最后經歷兩步磷酸化，生成核苷三磷酸。

圖3 ProTide的體內代謝活化機制

ProTide前藥策略的主要目的有以下：

1）改善藥物理化特性，提高傳輸速率和選擇性；

2）提高生物利用度；

3）提高部分藥物的水溶性；

4）通過改變給藥方式，延長起效時間；

5）降低藥物毒性。

而除了上述藥效藥代方面的特征外，還有其他需要了解的ProTide技術如下：1）磷原子的絕對構型會嚴重影響代謝活化效率，進而影響藥效活性的發揮；2）光學純P前體的合成制備途徑仍較有限，為重要技術難點。

已上市的3大重磅炸彈藥物

索非布韋(Sofosbuvir)

開發公司為吉利德，從ProTide技術角度來看，索非布韋是光學純的(Sp)異構體，其體外抗HCV活性是(Rp)異構體的18倍，保留了酚氧基、L-丙氨酸異丙酯。

圖4 索非布韋的細胞內代謝激活途徑

作為一種有效的口服HCVNS5B聚合酶抑制劑，索非布韋對丙肝病毒有很強抑制作用，是治療慢性丙型肝炎抗病毒聯合藥物治療的重要組分之一，丙肝患者治愈率高達90%；2013年12月，美國FDA批準索非布韋上市申請，上市第一年其全球銷售額便超過100億美元，成為名副其實的“重磅炸彈”藥物。

表1 索非布韋高階段臨床試驗（中國）

索非布韋高階段臨床試驗（中國）

替諾福韋艾拉酚胺（tenofovir alafenamide）

開發公司仍為吉利德，從ProTide技術角度來看，體外活性是其(Sp)異構體的10倍，同樣保留了酚氧基、L-丙氨酸異丙酯的結構。

圖5 替諾福韋艾拉酚胺代謝活化機制

作為靶向性替諾福韋(Tenofovir)磷酰胺酯前藥，與替諾福韋酯相比，劑量大大降低，安全性顯著提高，具有更大的血漿穩定性，可更有效地將替諾福韋遞送到肝細胞，臨床可以使用更低的給藥劑量治療慢性乙型肝炎。2016年11月獲得FDA批準上市，用于慢性乙型肝炎成人感染者的治療；2016年12月獲得PMDA批準上市，2017年1月獲得EMA批準上市，并成為歐洲地區近10年來獲準上市的首個乙肝藥物。

表2 替諾福韋艾拉酚胺高階段臨床試驗（中國）

替諾福韋艾拉酚胺高階段臨床試驗（中國）

瑞德西韋（Remdesivir）

開發公司還是吉利德，從ProTide技術角度來看，高活性構型為(Sp)，同時保留了酚氧基，并使用了L-丙氨酸-2-乙基丁基酯。

圖6 瑞德西韋的代謝過程

該品種最早是用于治療埃博拉病毒病和馬爾堡病毒等病毒感染，后也被發現顯示出合理的抗病毒活性，對抗更多的與遠親相關的病毒，如呼吸道合胞病毒，Junin病毒，拉沙熱病毒，和MERS-冠狀病毒。2016年6月，美國國家過敏和傳染病研究所計劃在美國和利比里亞實施Ⅱ期的埃博拉病毒感染試驗。2020年7月，歐盟委員會授予了remdesivir有條件銷售許可，用于治療需要補充氧氣的12歲以下肺炎成人和青少年的COVID-2019感染。

表3 瑞德西韋全球高階段臨床試驗（NCT）

瑞德西韋全球高階段臨床試驗（NCT）

“前浪”~傳統的磷酸酯類核苷類藥物

之所以Protide技術具備顯著的效果，主要是其解決了傳統核苷磷酸酯類藥物成藥方面的部分不足。

首先，核苷類藥物在腫瘤、感染性疾病等領域應用廣泛，作用靶點多為DNA聚合酶或RNA逆轉錄酶，核苷類藥物一般模擬天然核苷的結構，競爭性地作用于酶活性中心，嵌入正在合成的DNA或RNA鏈中，干擾核酸代謝影響細胞增殖、分裂等。

而早期設計的磷酸或磷酸酯衍生物因其磷-氧鍵穩定性較差，極性大，難以通過細胞膜等而限制了應用；但整體上還是通過前藥手段提升了藥物的成藥性；而Protide技術引領的磷酰胺類結構又進一步的提升了成藥功能。

PS：傳統核苷磷酸酯類代表藥物有阿德福韋酯、替諾福韋酯；還有一些品種雖然屬于磷酸酯，但在結構上是在末端甩出了一個磷酸基團，再加以成鹽，如磷酸米潑昔芬、福沙那韋鈣、雌二醇氮芥磷脂、潑尼松龍磷酸鈉、磷酸氟達拉濱、磷苯妥英鈉、福司康唑鈉、丙泊酚磷酸鈉等。

小結&展望

至今，Protide技術的應用還在持續著，且將原藥的優化目標更大的擴展至更多不同的結構，適應癥也進一步的進行同步擴展，尤其是在火熱的腫瘤領域。技術方面，除了分子本身的特性外，磷酰胺的絕對光學構型至今仍為合成界的難題之一。但，無論是從合成技術方面，還是專門針對于Protide這項技術，均有創新型公司為之努力，臨床階段也同樣有品種正在進行當中，未來再培育出下一個重磅炸彈藥物，還是很有希望的。

參考：

1. 藥智數據

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7. Chin. J. Org. Chem. 2020, 40, 3237～3248.

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