近年來，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）在腫瘤領(lǐng)域異軍突起。截止目前，全球共有11款A(yù)DC藥物獲監(jiān)管部門批準(zhǔn)上市，其中有6款A(yù)DC是自2019年以來獲批上市的。大多數(shù)ADC藥物由靶向特定腫瘤相關(guān)抗原的單克隆抗體（mAb）和附著于該抗體上的細(xì)胞毒性藥物構(gòu)成。ADC藥物將單抗的靶向遞送優(yōu)點(diǎn)與有效負(fù)荷劑量細(xì)胞毒性藥物腫瘤殺傷作用相結(jié)合，從而克服了細(xì)胞毒性藥物毒性大，不適合系統(tǒng)給藥的缺點(diǎn)。

一、已獲批上市的ADC藥物

Gemtuzumab ozogamicin（商品名：Mylotarg）由輝瑞開發(fā)，是一款抗CD33單抗-卡奇霉素偶聯(lián)物，于2000年通過加速批準(zhǔn)上市用于治療復(fù)發(fā)性CD33陽性急性髓系白血病(AML)，是腫瘤領(lǐng)域首個(gè)獲批的ADC藥物。由于在一項(xiàng)III期臨床中出現(xiàn)的毒副作用和療效缺乏情況，該藥物于2010年撤市。2017年FDA又批準(zhǔn)其更低的分級(jí)劑量上市，目前該藥物也在歐洲和日本獲批上市。

維布妥昔單抗（商品名：Adcetris）由Seagen/武田開發(fā)，是一款抗CD30 mAb-甲基澳瑞他汀E (MMAE)偶聯(lián)物。目前已在美國、歐洲和日本獲批用于治療霍奇金淋巴瘤和間變大細(xì)胞淋巴瘤。

另有兩款靶向CD22的ADCs獲批，分別為輝瑞的inotuzumab ozogamicin (商品名：Besponsa)和阿斯利康/Innate Pharma聯(lián)合開發(fā)的moxetumomab pasudotox (商品名：Lumoxiti)。Besponsa獲批用于治療復(fù)發(fā)/難治性(R/R)急性淋巴細(xì)胞白血病，Lumoxiti 獲批用于治療R/R毛細(xì)胞白血病。

過去2年，有兩款新靶點(diǎn)ADCs獲批，分別為羅氏的polatuzumab vedotin (商品名：Polivy) 和葛蘭素史克的belantamab mafodotin (商品名：Blenrep)。Polivy可將細(xì)胞毒素MMAE靶向遞送于表達(dá)CD79b的B細(xì)胞中，用于治療R/R彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)。而Blenrep靶向BCMA(也被稱為TNFRSF17)，用于治療R/R多發(fā)性骨髓瘤。

羅氏開發(fā)的恩美曲妥珠單抗（商品名：Kadcyla）是首個(gè)獲批用于治療實(shí)體瘤的ADC，獲批用于治療早期轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌。第二款靶向HER2的ADC為阿斯利康/第一三共聯(lián)合開發(fā)的trastuzumab deruxtecan (Enhertu)，用于經(jīng)治的轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者。Kadcyla和Enhertu所連接的細(xì)胞毒性載荷不同(分別為微管蛋白抑制劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑)。Enhertu還被批準(zhǔn)用于經(jīng)治的轉(zhuǎn)移性HER2陽性胃癌患者。

吉利德開發(fā)的Sacituzumab govitecan (商品名：Trodelvy)是一款抗TROP2單抗-SN-38偶聯(lián)物，獲批用于經(jīng)治的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者，SN-38是伊立替康的活性代謝物。

Seagen/安斯泰來聯(lián)合開發(fā)的Enfortumab vedotin (商品名：Padcev)是一款抗結(jié)合素4(Nectin-4)單抗-MMAE偶聯(lián)藥物，也是首個(gè)進(jìn)入尿路上皮癌市場(chǎng)的ADC。

最新獲批的一款A(yù)DC藥物為Rakuten Medical公司開發(fā)的cetuximab sarotalocan (商品名：Akalux)，Akalux由靶向表皮生長因子受體(EGFR)的單抗和一種可通過光活化誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡的染料偶聯(lián)而成。該藥物于2020年9月在日本附條件批準(zhǔn)上市，用于頭頸癌的治療。

二、處于臨床開發(fā)后期階段的ADC

Byondis 開發(fā)的Trastuzumab duocarmazine是一款靶向HER2的ADC藥物，正在開展治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的III期臨床研究。2018年1月，基于大量預(yù)治療HER2陽性乳腺癌患者的I期臨床研究數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA授予其快速通道資格認(rèn)定。III期TULIP項(xiàng)目研究結(jié)果將于今年公布。

榮昌生物開發(fā)的緯迪西妥單抗也是抗HER2 ADC藥物，目前正在中國開展治療乳腺癌的III期臨床研究，其治療HER2陽性胃癌適應(yīng)癥已在國內(nèi)申報(bào)上市，尿路上皮癌的注冊(cè)性II期臨床研究正在進(jìn)行中。第一三共開發(fā)的抗HER3 ADC藥物patritumab deruxtecan被開發(fā)用于治療結(jié)直腸癌和NSCLC，目前處于II期臨床階段。

ImmunoGen公司的Mirvetuximab soravtansine是抗葉酸受體-α (FRα)單抗和高細(xì)胞毒性藥物美登木素生物堿DM4偶聯(lián)物，正在開展兩項(xiàng)III期臨床研究，以評(píng)估其對(duì)FRα高表達(dá)、鉑類耐藥卵巢癌患者療效。

Tisotumab vedotin由Seagen和Genmab聯(lián)合開發(fā)，是一款抗組織因子ADC，被開發(fā)用于治療復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌，目前處于III期臨床階段；基于一項(xiàng)代號(hào)為innovaTV 204 的關(guān)鍵II期臨床研究數(shù)據(jù)，Seagen和Genmab已于2021年2月向FDA遞交了上市申請(qǐng)。

Datopotamab deruxtecan（第一三共/阿斯利康）和SAR408701 (賽諾菲) 均處于III期臨床研究階段，被開發(fā)用于治療經(jīng)治的轉(zhuǎn)移性NSCLC。Datopotamab deruxtecan靶向TROP2，針對(duì)的是無可靶向基因突變患者。SAR408701靶向CEACAM5，通過可裂解的linker與美登素類藥物DM4偶聯(lián)，主要針對(duì)的是CEACAM5過表達(dá)患者(約占肺腺癌的20%)。Helix BioPharma的L-DOS47靶向CEACAM6（CEACAM6在多種上皮惡性腫瘤中過表達(dá)），目前正在開展治療NSCLC和胰腺癌的II期臨床研究。

ADC Therapeutics開發(fā)的Loncastuximab tesirine是一款偶聯(lián)于吡咯并苯并二氮雜卓二聚體的抗CD19 ADC藥物。其單藥治療 R/R DLBCL的PDUFA預(yù)定審批日期為2021年5月21日。而Loncastuximab tesirine和rituximab (利妥昔單抗 , Roche/Genentech)的組合療法正在進(jìn)行一項(xiàng)III期臨床研究。

ADC Therapeutics和Genmab聯(lián)合開發(fā)的Camidanlumab tesirine是一款抗CD25 ADC藥物，目前正在開展一項(xiàng)關(guān)鍵II期臨床研究，以評(píng)估其對(duì)R/R霍奇金淋巴瘤患者的療效。

抗體前藥偶聯(lián)藥物（Probody drug conjugates, PDC）是一種新型ADC藥物，這類ADC藥物被腫瘤微環(huán)境中特異性表達(dá)的蛋白酶激活后發(fā)揮作用。這一技術(shù)潛在優(yōu)點(diǎn)包括保護(hù)表達(dá)靶抗原正常組織免受ADC藥物影響以及提高有效載荷。CX-2029 (CytomX Therapeutics/AbbVie)和CX-2009 (CytomX Therapeutics)都是PDC，分別靶向CD71和CD166，目前處于II期臨床開發(fā)階段。

還有許多新靶點(diǎn)ADC藥物，包括LIV1(ladiratuzumab vedotin), AXL (BA3011), 和MT1-MMP(membranetype 1-matrix metalloprotease; BT1718)等正處于II期臨床開發(fā)階段。

三、ADC市場(chǎng)預(yù)測(cè)

全球已上市ADC藥物的市場(chǎng)規(guī)模到2026年預(yù)計(jì)將超過164億美元。由于trastuzumab deruxtecan（阿斯利康/第一三共）已獲批用于多個(gè)乳腺癌亞群(HER2+、HR+/HER2-和三陰性)患者，并且治療時(shí)間較長，因此，預(yù)計(jì)將以62億美元的銷售額位居第一位。恩美曲妥珠單抗（羅氏）由于僅限于治療HER2+乳腺癌并且在美國將會(huì)面臨生物類似藥的沖擊，其2026年銷售額預(yù)計(jì)為23億美元。

Enfortumab vedotin（Seagen/安斯泰來）獲批用于治療經(jīng)治的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，未來預(yù)計(jì)將擴(kuò)大適應(yīng)癥于病程早期階段更大人群患者，從而在2026年推動(dòng)其全球銷售額達(dá)到35億美元。Sacituzumab govitecan（吉利德）在乳腺癌和尿路上皮癌患者中的應(yīng)該用將使其銷售額達(dá)到11億美元。

維布妥昔單抗（Seagen/武田）覆蓋霍奇金淋巴瘤幾個(gè)亞群以及其他血液惡性腫瘤患者，2026年全球銷售額預(yù)計(jì)達(dá)18億美元。受益于R/R DLBCL適應(yīng)癥競(jìng)爭(zhēng)者較少以及擴(kuò)展適應(yīng)癥于未經(jīng)治療DLBCL患者，Polatuzumab vedotin預(yù)計(jì)銷售額為8.5億美元。

在多發(fā)性骨髓瘤方面，belantamab mafodotin（GSK）預(yù)計(jì)將擴(kuò)展適用人群至疾病早期階段，但可能面臨現(xiàn)有療法的激烈競(jìng)爭(zhēng)；2026年銷售額預(yù)計(jì)將達(dá)到近4億美元。由于適用人群小（經(jīng)治的急性淋巴細(xì)胞白血病和毛細(xì)胞白血病），inotuzumab ozogamicin和 moxetumomab pasudotox的預(yù)計(jì)銷售額較低。

隨著新型藥物不斷進(jìn)入腫瘤領(lǐng)域，ADC藥物的市場(chǎng)將在2026年后實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步增長。

參考文獻(xiàn)：

1# Nature Reviews Drug Discovery. The oncology market for antibody-drug conjugates.