施展所著的《溢出：中國(guó)制造未來(lái)史》曾說(shuō)過(guò)，很多后發(fā)國(guó)家都嘗試過(guò)制定產(chǎn)業(yè)政策，但大多失敗了，只有一小部分取得了成功。這一小部分成功的，都有個(gè)基本特征——其產(chǎn)業(yè)政策都是出口導(dǎo)向的。反過(guò)來(lái)說(shuō)，走進(jìn)口替代道路的都失敗了。臺(tái)州的原料藥就是在出口導(dǎo)向的過(guò)程中走出來(lái)的。

上世紀(jì)90年代，國(guó)外原料藥的利潤(rùn)逐漸降低，原料藥的生產(chǎn)中心需要轉(zhuǎn)移到成本較低的國(guó)家。浙江臺(tái)州地處東部沿海，瀕臨東海，港灣優(yōu)良，交通便利，利于原料藥外輸，加之有化學(xué)基礎(chǔ)，成為原料藥生產(chǎn)基地的不二選擇。

01 臺(tái)州10家上市藥企，大部分主營(yíng)業(yè)務(wù)為原料藥

臺(tái)州30多年以來(lái)孕育了超過(guò)1600億市值的上市企業(yè)，其中近900億的上市企業(yè)的主營(yíng)業(yè)務(wù)是原料藥。

臺(tái)州的上市企業(yè)主要分為兩類(lèi)：

第一類(lèi)，原料和制劑并重

比較有代表性的是華海和海正。

華海藥業(yè)原料藥優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域主要在普利類(lèi)、沙坦類(lèi)藥物。2020年上半年的銷(xiāo)售業(yè)績(jī)中，成品藥銷(xiāo)售營(yíng)業(yè)收入15.79億元，原料藥及中間體銷(xiāo)售15.76億元，營(yíng)業(yè)收入比例分別為47.76%和47.66%，利潤(rùn)比例分別為53.80%和41.72%。

2020年海正藥業(yè)的年報(bào)，醫(yī)藥制造的營(yíng)業(yè)收入為59.63億元，醫(yī)藥商業(yè)為50.46億元。醫(yī)藥制造占海正藥業(yè)的整體收入為54%，其中成品藥營(yíng)業(yè)收入為46.60億元。醫(yī)藥制造扣除成品藥的營(yíng)業(yè)收入初步推斷是原料藥和中間體的收入，為13.02億元，基于此推斷海正藥業(yè)原料藥及中間體營(yíng)業(yè)收入占比為11.83%。

第二類(lèi)是原料藥為主

九州藥業(yè)、天宇股份和司太立是代表性企業(yè)。

九州藥業(yè)98.38%的收入都是來(lái)自于原料藥及中間體。其中2020年上半年特色原料藥及中間體營(yíng)業(yè)收入4.94億元，占比52.24%，專(zhuān)利藥原料藥及中間體營(yíng)業(yè)收入4.36億元，占比46.14%。磺胺類(lèi)抗菌藥、酮洛芬、格列齊特、奧卡西平和卡馬西平原料藥及中間體是其主要特色產(chǎn)品。

天宇股份的原料藥2020年上半年收入8.78億，對(duì)應(yīng)收入比例65.99%；中間體收入4.44億，占比33.39%。天宇股份的收入來(lái)自于外銷(xiāo)的有9.37億元，占營(yíng)業(yè)收入的比例為70.36%，內(nèi)銷(xiāo)僅占29.64%，對(duì)應(yīng)收入3.95億元。

司太立2020年上半年業(yè)績(jī)達(dá)到10.97億元，其中造影劑產(chǎn)品營(yíng)業(yè)收入6.70億元，占營(yíng)業(yè)收入比例的92.84%。喹諾酮產(chǎn)品業(yè)績(jī)不及5000萬(wàn)元，占營(yíng)業(yè)收入5.91%。由此可見(jiàn)司立太的主營(yíng)業(yè)務(wù)主要還是的原料藥及中間體的研發(fā)、生產(chǎn)及銷(xiāo)售。

臺(tái)州原料藥的國(guó)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，有來(lái)自同是浙江橫店的普洛藥業(yè)（總市值322.23億元），寧波的美諾華（總市值47.29億元）、紹興的新和成（總市值815.42億元）和浙江醫(yī)藥（總市值134.92億元）。浙江以外的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手主要是具歷史傳承背景的國(guó)企/國(guó)企改制企業(yè)，例如石藥集團(tuán)（1089.61）億、華北制藥（145.14億）、東北制藥（總市值62.94億）。

02 國(guó)際化與一體化發(fā)展路徑

一般產(chǎn)業(yè)界將原料藥分為特色原料藥和大宗原料藥，通常來(lái)說(shuō)，特色原料藥是用于特定藥品生產(chǎn)的原料藥，一般指原研藥廠的創(chuàng)新藥在藥品臨床研究、注冊(cè)審批及商業(yè)化銷(xiāo)售等各階段所需的原料藥以及仿制藥廠商仿制生產(chǎn)專(zhuān)利過(guò)期或即將過(guò)期藥品所需的原料藥。

特色原料藥根據(jù)化學(xué)小分子的專(zhuān)利期分為三種類(lèi)型。

第一種是專(zhuān)利藥原料藥及中間體，主要是擁有專(zhuān)利的客戶選擇定制模式，目前定制模式主要有兩種：合同定制生產(chǎn)模式（CMO）和合同定制研發(fā)生產(chǎn)模式（CDMO）。

第二種是首仿藥及原研藥物處于專(zhuān)利保護(hù)后期的產(chǎn)品的原料藥及中間體。這要求較強(qiáng)的專(zhuān)利破解能力，針對(duì)專(zhuān)利所保護(hù)的范圍和期限，根據(jù)不同的目標(biāo)合成不同的原料藥。

第三種是無(wú)專(zhuān)利保護(hù)且技術(shù)成熟的原料藥，這類(lèi)原料藥通常上市的企業(yè)較多，仿制藥企業(yè)可以直接向原料藥企業(yè)采購(gòu)，但如果該原料藥被某家原料藥企業(yè)壟斷控貨，仿制藥企業(yè)不一定能夠獲得最有競(jìng)爭(zhēng)力的價(jià)格和質(zhì)量最好的原料的供貨，甚至可能壟斷的原料藥企業(yè)為了自己（含戰(zhàn)略合作）的企業(yè)實(shí)現(xiàn)原料制劑一體化而停止供貨。

臺(tái)州曾經(jīng)用犧牲生態(tài)環(huán)境來(lái)?yè)Q取的經(jīng)濟(jì)發(fā)展，早在國(guó)家集采前，臺(tái)州早因?yàn)榄h(huán)保壓力下倒逼臺(tái)州原料藥企業(yè)向產(chǎn)業(yè)鏈高端延伸發(fā)展。基于特色原料藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的基點(diǎn)，國(guó)際化和特色原料藥從上游原料藥向下游制劑的一體化延伸都是特色原料藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的方向。

近幾年，不限于臺(tái)州，國(guó)內(nèi)原料藥企業(yè)和制劑企業(yè)都在以各種方式實(shí)現(xiàn)原料制劑一體化，并且更積極走出去布局海外市場(chǎng)：北陸藥業(yè)收購(gòu)海昌藥業(yè)、司太立收購(gòu)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手海神藥業(yè)（IMAX愛(ài)爾蘭）、仙琚制藥收購(gòu)下游客戶意大利Newchem、美諾華和先聲的合作、司太立和恒瑞醫(yī)藥的合作（碘帕醇、碘海醇）。

2013至2019年，除了普洛藥業(yè)、奧翔藥業(yè)，國(guó)內(nèi)特色原料藥公司均保持較快的固定資產(chǎn)擴(kuò)張率，2018年至2020年，美諾華、天宇股份、司太立、仙琚制藥、同和藥業(yè)都呈現(xiàn)加速擴(kuò)張的趨勢(shì)，其中的原因既有相關(guān)產(chǎn)品供給端調(diào)整帶來(lái)的擴(kuò)產(chǎn)機(jī)會(huì)（美諾華、天宇股份）、也有規(guī)模化效應(yīng)下橫向拓展（司太立、仙琚制藥、同和藥業(yè)）、還有原料藥制劑一體化的布局（仙琚制藥）。

國(guó)際化方面，從美國(guó)DMF（原料藥備案）及歐盟COS（原料藥備案）申報(bào)情況看，中國(guó)已經(jīng)超越美國(guó)及歐盟前五國(guó)家，成為全球第二大DMF申報(bào)數(shù)的國(guó)家。下一步的目標(biāo)是挑戰(zhàn)印度。

值得注意的是，國(guó)內(nèi)仿制藥制劑企業(yè)未必愿意出口。 國(guó)內(nèi)的仿制藥制劑企業(yè)不愿意國(guó)際化的原因一方面是國(guó)內(nèi)的制劑的整體成本比印度高，沒(méi)有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，而且國(guó)際化需要接受歐美GMP的飛行檢查，設(shè)施和管理成本投入較高； 另一方面，美國(guó)和歐洲有的仿制藥價(jià)格相對(duì)于國(guó)內(nèi)來(lái)說(shuō)非常低，還不如努力深耕國(guó)內(nèi)市場(chǎng)。

國(guó)內(nèi)的仿制藥制劑企業(yè)出海意愿低，這意味著國(guó)內(nèi)原料藥產(chǎn)業(yè)就不能抄印度原料藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展路徑作業(yè)，需要在國(guó)外并購(gòu)仿制藥制劑企業(yè)，例如仙琚制藥。

03 落寞小分子藥物對(duì)原料藥的影響

從更長(zhǎng)遠(yuǎn)的角度來(lái)看，小分子藥物的落寞可能會(huì)進(jìn)一步影響小分子原料藥的市場(chǎng)。

近期的PD-1/PD-L1單抗上市后拿下多個(gè)腫瘤適應(yīng)證，基因療法、細(xì)胞療法等多種創(chuàng)新生物技術(shù)的層出不窮。無(wú)論是世界的產(chǎn)品市場(chǎng)規(guī)模排名，還是主流投資機(jī)構(gòu)的偏好，大分子治療方法已經(jīng)成為了“主流”。

2000年全球銷(xiāo)售額Top10創(chuàng)新藥中8個(gè)為小分子藥物，從2008年開(kāi)始Top10銷(xiāo)售額創(chuàng)新藥中的小分子藥物還能勉強(qiáng)占領(lǐng)半壁江山，到2019年Top10中僅有4個(gè)為小分子，小分子藥物沖頂銷(xiāo)售額TOP1越來(lái)越難，小分子創(chuàng)新藥物在整個(gè)市場(chǎng)銷(xiāo)售額中的占比也呈現(xiàn)逐步下降趨勢(shì)。

上個(gè)世紀(jì)末到本世紀(jì)初，小分子藥物研發(fā)的突飛猛進(jìn)很大程度依賴于疾病新靶點(diǎn)和疾病指征的發(fā)現(xiàn)，以及有機(jī)合成化學(xué)的爆發(fā)式發(fā)展與各類(lèi)檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步。通常，化學(xué)藥庫(kù)里面要有足夠的分子供你篩選，在庫(kù)里面找到一個(gè)或多個(gè)符合要求的苗頭化合物（Hit），經(jīng)過(guò)層層結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到先導(dǎo)化合物（Lead）、候選化合物（Candidate），再經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)充分驗(yàn)證安全性與有效性，才能得到患者使用的藥物。疾病指標(biāo)和靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)讓數(shù)百萬(wàn)計(jì)的小分子藥物可以被這些疾病指標(biāo)和靶點(diǎn)篩選，進(jìn)而促使了小分子新藥的大爆發(fā)。

雖然說(shuō)化學(xué)藥物小分子庫(kù)到現(xiàn)在還在逐年增長(zhǎng)，但是分子的類(lèi)型和多樣性的增速卻在逐年降低，促進(jìn)小分子藥物研發(fā)突破的主要還是新的靶點(diǎn)和疾病指征的發(fā)現(xiàn)。新的靶點(diǎn)和疾病指征發(fā)現(xiàn)后，目前主要是用新的靶點(diǎn)不停地篩舊的化合物庫(kù)，因此不少已上市的小分子藥物經(jīng)常會(huì)被報(bào)道發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn)并開(kāi)發(fā)新的適應(yīng)證。

針對(duì)小分子化學(xué)庫(kù)的儲(chǔ)備增長(zhǎng)較緩的現(xiàn)象，科學(xué)家通過(guò)組合化學(xué)（Combinatorial Chemistry）、DNA編碼化合物庫(kù)（DNA Encoding Library，DEL）等技術(shù)來(lái)擴(kuò)充化合物庫(kù)，但這些技術(shù)依然逃離不了現(xiàn)有的經(jīng)典有機(jī)合成反應(yīng)，同時(shí)對(duì)反應(yīng)條件還有嚴(yán)格的要求，受限的化學(xué)反應(yīng)類(lèi)型限制了化學(xué)分子類(lèi)別可拓展的上限。

資本更偏好小分子化學(xué)庫(kù)的原因，主要還是小分子新藥相對(duì)于大分子療法，專(zhuān)一性相對(duì)較差，研發(fā)成功率較低（大分子往往靶標(biāo)確認(rèn)后成功率相對(duì)較高），產(chǎn)品生命周期受限于該藥物的專(zhuān)利（專(zhuān)利到期后會(huì)被仿制藥企業(yè)迅速仿制），大分子療法往往有仿制壁壘，產(chǎn)品生命周期除了看專(zhuān)利還看技術(shù)難度。

小分子藥物的發(fā)展受限必然會(huì)影響特色原料藥企業(yè)，有專(zhuān)利保護(hù)限制的已上市小分子藥物越來(lái)越少，如果小分子藥物的上市數(shù)量進(jìn)一步減少，那么原料藥企業(yè)只能針對(duì)現(xiàn)有的小分子進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)，技術(shù)總有一天能突破的，原料藥企業(yè)最后就只能拼價(jià)格成本了。

臺(tái)州所優(yōu)勢(shì)的特色原料藥企業(yè)都主要集中在一些成熟的產(chǎn)品領(lǐng)域。如果要挑戰(zhàn)印度，我國(guó)在首仿藥和專(zhuān)利后期的原料藥的供應(yīng)商必須增加，競(jìng)爭(zhēng)力也要加強(qiáng)；一些目前只能依賴進(jìn)口也需要有研發(fā)實(shí)力的原料藥企業(yè)獨(dú)立開(kāi)發(fā)。

時(shí)勢(shì)造英雄。

由于過(guò)去市場(chǎng)需求、地緣因素、國(guó)際形勢(shì)、歷史沉淀共同鑄成了臺(tái)州這座中國(guó)原料藥之城。

環(huán)保因素限制國(guó)內(nèi)原料藥的產(chǎn)能，臺(tái)州原料藥企業(yè)先于國(guó)內(nèi)大部分企業(yè)做升級(jí)。疫情下加速了臺(tái)州的原料藥企業(yè)出海，國(guó)內(nèi)2021年全面集采等政策倒逼原料制劑一體化，對(duì)于已經(jīng)積極布局國(guó)際化和制劑一體化的臺(tái)州原料藥企業(yè)短期而言是利好。