胰腺導(dǎo)管腺癌（PDA）是最常見的一種胰腺癌，致死率高，預(yù)后極差。治療PDA一直是臨床研究中一項(xiàng)極具難度的挑戰(zhàn)。大部分胰腺癌在確診時(shí)已是晚期，癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移難題一直困擾著研究學(xué)者們。

在3月4日發(fā)表于Science Translational Medicine上的一篇研究中，來自China Medical University等機(jī)構(gòu)的研究人員揭示了白細(xì)胞介素-17受體B（IL-17RB）在胰腺導(dǎo)管腺癌轉(zhuǎn)移中的重要作用及其機(jī)制。同時(shí)，研究證實(shí)，通過阻斷IL-17RB的激活可抑制腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移并延長(zhǎng)胰腺癌小鼠的壽命。

來源：Science Translational Medicine

早在2015年，研究團(tuán)隊(duì)就發(fā)現(xiàn)胰腺癌細(xì)胞表面有大量的IL-17RB表達(dá)，而且使用IL-17RB抗體能阻斷IL-17RB與其配體IL-17B的結(jié)合，顯著延長(zhǎng)小鼠模型的壽命。

但是在正常的輔助型T細(xì)胞2（Th2）上，IL-17RB會(huì)作為IL-17E的受體發(fā)揮作用。研究人員發(fā)現(xiàn)在敲除IL-17RB后，小鼠容易被微生物感染。

因此需要找到一種方法，在阻斷胰腺癌細(xì)胞中IL-17RB的作用的同時(shí)保留正常免疫細(xì)胞中IL-17RB的功能。

IL-17RB屬于IL-17受體家族，這一家族中還包括：IL-17RA、IL-17RC、IL-17RD和IL-17RE。這類分子往往會(huì)經(jīng)過配對(duì)形成異源或同源二聚體結(jié)構(gòu)，不同的配對(duì)會(huì)產(chǎn)生不同的下游效應(yīng)。如IL-17RB和IL-17RA能形成異源二聚體結(jié)合IL-17E，發(fā)揮免疫作用。

但在本項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，由于IL-17RB在胰腺癌細(xì)胞表面大量表達(dá)，所以IL-17RB更傾向于和另一個(gè)IL-17RB結(jié)合形成同源二聚體。

進(jìn)一步機(jī)制探究后他們發(fā)現(xiàn)，IL-17RB同源二聚體形成后會(huì)在細(xì)胞內(nèi)部招募磷酸激酶MLK4，使IL-17RB在酪氨酸447位點(diǎn)磷酸化，進(jìn)一步招募泛素E3連接酶TRIM56與磷酸化的IL-17RB結(jié)合，TRIM56將K63鏈接的泛素鏈添加到IL-17RB的賴氨酸470上，再招募Act1等相關(guān)因子，向下游傳遞致癌信號(hào)。

來源：Genomics Research Center, Academia Sinica

研究團(tuán)隊(duì)還設(shè)計(jì)了一種特異性環(huán)肽，能夠阻斷MLK4與IL-17RB的結(jié)合，消除了酪氨酸447的磷酸化和賴氨酸470的泛素化。

來源：Science Translational Medicine

在動(dòng)物模型中也證實(shí)，這種阻斷方法顯著降低了胰腺癌小鼠模型中癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移至肝臟與肺的機(jī)率，并延長(zhǎng)了小鼠的壽命。

來源：Science Translational Medicine

值得一提的是，相比于利用抗體抑制IL-17RB的激活，這種環(huán)肽可以專一性抑制腫瘤細(xì)胞中IL-17RB所導(dǎo)致的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，不影響Th2的免疫應(yīng)答，是一種更好的治療策略。

研究團(tuán)隊(duì)表示，接下來，他們會(huì)繼續(xù)開發(fā)更穩(wěn)定的小分子藥物用于治療胰腺癌。

參考資料：

[1] Heng-Hsiung Wu et al. Characterization of initial key steps of IL-17 receptor B oncogenic signaling for targeted therapy of pancreatic cancer. Science Translational Medicine (2021)

[2] Pancreatic Cancer Cell Escaping Blueprint Brings Hope to Ease Metastasis（來源：Genomics Research Center, Academia Sinica）