回顧2020，盡管新冠疫情影響了各家藥企的業(yè)務(wù)開展節(jié)奏，但是雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物的市場表現(xiàn)再創(chuàng)新高，基因療法、RNA干擾療法的新藥開發(fā)持續(xù)走熱，這些創(chuàng)新療法，正在不斷推動(dòng)臨床治療手段的進(jìn)步，改善著患者的生活質(zhì)量。

熱門靶點(diǎn)的開發(fā)究竟是否成功，不但要看能否獲得優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，也要依據(jù)能否實(shí)現(xiàn)商業(yè)化價(jià)值。今天，我們再次把目光匯聚在這些關(guān)注度極高的熱門靶點(diǎn)的新藥市場表現(xiàn)上。看一看，2020年，他們走出了那樣的風(fēng)采。

全球熱門靶點(diǎn)新藥市場格局(億美元）

PD-1/PD-L1

眾所眾知，PD-L1和PD-1是配體和受體的關(guān)系。當(dāng)腫瘤細(xì)胞表達(dá)的PD-L1與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合之后，會(huì)讓T細(xì)胞活性受到抑制而失去原有的殺傷作用，腫瘤細(xì)胞便得以生長。

當(dāng)前全球范圍內(nèi)共獲批上市了12款PD-1/PD-L1藥物，2020年全球市場規(guī)模大約290億美元。

注：2020年數(shù)據(jù)未包括卡瑞利珠單抗（恒瑞）、特瑞普利單抗（君實(shí)）、Bavencio（默克/輝瑞）、Opdivo（小野制藥），4家合計(jì)約20億美元

從具體藥物市場變現(xiàn)來看，Keytruda持續(xù)走高，全球銷售額增長30%，達(dá)到143.80億美元，越來越接近Humira的銷售記錄。Opdivo首次出現(xiàn)業(yè)績下滑，與K藥的差距越來越大；Tecentriq和Imfinzi在增幅和增長絕對值上都保持一個(gè)較高的速度。

2020年，中國市場的PD-1/PD-L1藥物競爭也進(jìn)入白熱化。一方面，國產(chǎn)第一梯隊(duì)PD1藥物都交出了10億元+以上業(yè)績，包括信達(dá)22億，君實(shí)12億，百濟(jì)11億，恒瑞在傳說中已經(jīng)有50億進(jìn)賬。隨著2020年國產(chǎn)PD1全部納入國家醫(yī)保目錄，第二梯隊(duì)國產(chǎn)PD-1藥物可能加入戰(zhàn)場，廝殺會(huì)更加激烈。另一方面，進(jìn)口PD1在龐大的中國市場雖然也分到了蛋糕，但是未能進(jìn)入國家醫(yī)保不得不以力度更大的援助方案作為應(yīng)對。2021年中國的PD1/PD-L1市場會(huì)是怎樣一個(gè)景象也很值得關(guān)注。

GLP-1R

胰高血糖素樣肽1（GLP-1）是人體胃腸道黏膜天然分泌的一種“腸促胰素”，可以與胰島細(xì)胞上的受體結(jié)合并刺激胰島素分泌，進(jìn)而產(chǎn)生降低血糖的作用。GLP-1受體激動(dòng)劑類降糖藥物的優(yōu)點(diǎn)在于低血糖事件的發(fā)生率明顯低于胰島素，而且可以減少食物攝取和延緩胃排空，有利于控制體重，可以保護(hù)胰島β細(xì)胞功能。GLP-1R已經(jīng)不算是一個(gè)新靶點(diǎn)了，但是憑借降糖和減重的雙重效果以及給藥頻次、心血管保護(hù)上的優(yōu)勢，長效GLP-1受體激動(dòng)劑的開發(fā)仍是熱點(diǎn)。

當(dāng)前全球范圍內(nèi)共上市8款GLP-1R激動(dòng)劑類降糖藥，2020年全球市場規(guī)模大約為124億美元，主要被諾和諾德和禮來把控，兩家公司合計(jì)占比95%。

來源：數(shù)據(jù)來源于公司財(cái)報(bào)；低于0.5億美元的數(shù)據(jù)未顯示

諾和諾德司美格魯肽皮下注射制劑Ozempci在2020年的銷售收入增長了近90%，達(dá)到212.11億丹麥克朗（34.5億美元）；司美格魯肽口服制劑Rybelsu也被市場接受，達(dá)到18.74億丹麥克朗（3.05億美元）；禮來Trulicity（度拉糖肽）目前仍是最暢銷的GLP-1R藥物，繼續(xù)保持20%以上的穩(wěn)定高速增長，突破50億美元，但是司美格魯肽增長極其迅速，2021年還會(huì)在中國市場贏得批準(zhǔn)以及在美國獲批用于減肥適應(yīng)癥，司美格魯肽是否超越度拉糖肽成為GLP-1R領(lǐng)域新大哥值得關(guān)注。

賽諾菲和葛蘭素史克的GLP-1R產(chǎn)品銷售額逐漸走低，逐漸從財(cái)報(bào)披露消失，由此市場表現(xiàn)不佳。2020年，全球范圍內(nèi)沒有其他創(chuàng)新性GLP-1R激動(dòng)劑上市，Victoza生物類似藥倒是在國內(nèi)已有3家申報(bào)上市，Victoza對諾和諾德在糖尿病領(lǐng)域的貢獻(xiàn)比重會(huì)慢慢降低。

BTK

布魯頓酪氨酸蛋白激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）是B細(xì)胞受體通路重要信號(hào)分子，在B淋巴細(xì)胞的各個(gè)發(fā)育階段表達(dá) ,參與調(diào)控B細(xì)胞的增殖、分化與凋亡，在惡性B細(xì)胞的生存及擴(kuò)散中起著重要作用，是目前針對B細(xì)胞類腫瘤及B細(xì)胞類免疫疾病的研究熱點(diǎn)。

當(dāng)前全球范圍內(nèi)共上市5款BTK抑制劑，2020年全球市場規(guī)模為100.06億美元，不過市場份額仍是伊布替尼一家獨(dú)大，占到94.4%。

阿斯利康Calquence在將適應(yīng)癥拓展到人群更大的CLL/SLL一線療法之后，2020年銷售收入快速增長，達(dá)到了5.22億美元。百濟(jì)神州澤布替尼是全球上市的第3款BTK抑制劑，商業(yè)路徑跟Calquence相似，先是2019年11月被FDA批準(zhǔn)治療復(fù)發(fā)難治性套細(xì)胞淋巴瘤（R/R MCL），2020年6月在中國獲批R/R MCL和R/R CLL/SLL，2020年全球收入為4170萬美元。2021年2月17日，澤布替尼針對華氏巨球蛋白血癥的新適應(yīng)癥上市申請獲FDA受理，有助于澤布替尼在美的市場拓展。

2020年，全球新上市2款BTK抑制劑，小野制藥的Velexbru（tirabrutinib）和諾誠健華的奧布替尼分別在日本和中國上市。在2021-2022年，BTK領(lǐng)域或?qū)⒂瓉戆邢駼TK C481S突變的新一代產(chǎn)品，BTK領(lǐng)域的競爭也將越加激烈。

JAK

JAK激酶是細(xì)胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶家族，有JAK-1、JAK-2、JAK-3和TYK-2四個(gè)成員。JAK激酶介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)大多數(shù)細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)，如白介素(IL)類、干擾素(IFN)等，而且不同受體可激活不同亞型的JAK激酶，從而表現(xiàn)差異化的生物學(xué)功能。因此JAK抑制劑的潛在適應(yīng)癥也非常多樣。

當(dāng)前全球范圍內(nèi)共上市8款JAK抑制劑，2020年全球市場規(guī)模為71.41億美元。Jakafi/Jakavi（蘆可替尼）和Xeljanz（托法替布）合計(jì)占比80%。

蘆可替尼是JAK1/2抑制劑，主要用于治療骨髓纖維化和真性紅細(xì)胞增多癥等血液疾病，2020年全球銷售額達(dá)到32億美元。托法替布是一款JAK2/3抑制劑，適應(yīng)癥集中在自身免疫疾病領(lǐng)域，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎，2020年銷售額為24.37億美元。

2021年1月發(fā)布的一項(xiàng)IV期臨床研究（NCT02092467）結(jié)果顯示，托法替布未達(dá)到預(yù)先設(shè)定的“主要不良心血管事件和惡性腫瘤發(fā)生率上非劣于TNFi”的主要終點(diǎn)。FDA隨之針對該研究更新了托法替布的安全警告，此舉是否會(huì)造成托法替布增長放緩或者市場份額萎縮有待觀察。2021年輝瑞有望再上市一款JAK抑制劑Abrocitinib以擴(kuò)大在JAK領(lǐng)域的產(chǎn)品數(shù)量優(yōu)勢。

艾伯維JAK1抑制劑Rinvoq（upadacitinib）當(dāng)前獲批的適應(yīng)癥包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎，絕對增漲值和增速均有驚人表現(xiàn)，2020年銷售收入達(dá)到了7.31億美元。

CDK4/6

CDK4/6 是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的關(guān)鍵因子，能夠觸發(fā)細(xì)胞周期從生長期(G1 期)向 DNA 復(fù)制期(S 期)轉(zhuǎn)變，CDK4/6 抑制劑將細(xì)胞周期阻滯于G1期，從而起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。在所有乳腺癌患者中，激素受體陽性（HR+）、HER2陰性（HER2-）乳腺癌患者占到約75%，這類患者通常采用內(nèi)分泌療法，但治療效果受到耐藥的限制。CDK4/6抑制劑的出現(xiàn)改變了HR+/HER2-乳腺癌患者的治療結(jié)局，可以有效克服或延遲內(nèi)分泌抵抗的出現(xiàn)，為患者爭取更長的生存時(shí)間。

當(dāng)前全球范圍內(nèi)共上市4款CDK4/6抑制劑，2020年全球市場規(guī)模為69.92億美元，輝瑞Ibrance占比77.1%。

2020年，是CDK4/6領(lǐng)域值得關(guān)注的一年。雖然Ibrance仍然占據(jù)頭把交椅，但在兩項(xiàng)早期乳腺癌中接連失利，禮來Verzenio則順勢而起開始向Ibrance發(fā)起沖擊，2020年的銷售收入增長了57%，達(dá)到9.13億美元。此外，Verzenio成為繼Ibrance之后在國內(nèi)第2家批準(zhǔn)上市的CDK4/6產(chǎn)品，可以預(yù)見，Verzenio的市場份額會(huì)快速擴(kuò)大。

2021年2月12日，G1 Therapeutics開發(fā)的Cosela（Trilaciclib）獲得FDA批準(zhǔn)，用于預(yù)防擴(kuò)散期小細(xì)胞肺癌成人患者因鉑類/依托泊苷方案或拓?fù)涮婵捣桨富瘜W(xué)治療導(dǎo)致的骨髓抑制，成為首個(gè)用于化療的骨髓保護(hù)劑。Trilaciclib是首個(gè)短效的小分子CDK4/6抑制劑，G1創(chuàng)新性地將其應(yīng)用于骨髓保護(hù)，不但能夠躲開已上市三款CDK4/6抑制劑的競爭領(lǐng)域，也避免與自家第二款CDK4/6抑制劑Lerociclib發(fā)生正面沖突。

IL-17A

IL-17A屬于白介素 -17（IL-17）家族的一種。IL-17 在 1993 年首次被科研人員發(fā)現(xiàn)，隨后的研究發(fā)現(xiàn) IL-17在宿主防御、自身免疫性疾病發(fā)病以及腫瘤中發(fā)揮重要的作用，因此 IL-17的研究逐漸成為醫(yī)學(xué)及免疫學(xué)研究的熱點(diǎn)。IL-17A在促進(jìn)銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎（AS）等疾病的自身免疫反應(yīng)中的炎癥狀態(tài)起重要作用。

2020年，全球沒有IL-17A靶點(diǎn)新晉玩家進(jìn)入，當(dāng)前全球范圍內(nèi)共上市3款I(lǐng)L-17A抑制劑，2020年全球市場規(guī)模為57.83億美元，諾華Cosentys占比最高，達(dá)到69.1%。

諾華Cosentyx（司庫奇尤單抗）于2015/1/21獲批，是全球首個(gè)上市的anti-IL-17A單抗，目前主要獲批用于治療斑塊狀銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、非放射性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎等，2020年增長13%，銷售額達(dá)約40億美元，是諾華當(dāng)前頭牌產(chǎn)品。禮來的Taltz（ixekizumab）于2016/3/22獲批，是全球第2個(gè)上市的anti-IL-17A單抗藥物，當(dāng)前獲批的適應(yīng)癥范圍與Cosentyx也幾乎相同，競爭領(lǐng)域嚴(yán)重重疊，2020年銷售額為17.88億美元。

在Cosentyx和Taltz之后，UCB的Bimekizumab已經(jīng)提交上市申請。智翔金泰的GR1501、禮來的另一款藥物Tibulizumab已經(jīng)處于臨床III期，恒瑞（Vunakizumab，II期）、創(chuàng)響生物（ABY-035，II期）等，也有相關(guān)產(chǎn)品布局。

PARP

PARP全稱是多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，是細(xì)胞內(nèi)一種重要的DNA損傷修復(fù)蛋白，主要修復(fù)DNA的單鏈損傷，而BRCA則主要修復(fù)DNA的雙鏈損傷。對于存在BRCA1或BRCA2突變的腫瘤，因?yàn)锽RCA蛋白失活，腫瘤細(xì)胞內(nèi)的DNA損傷修復(fù)將更加依賴于PARP。倘若使用抑制劑讓PARP的活性進(jìn)一步受到抑制，那么腫瘤細(xì)胞分裂時(shí)就會(huì)產(chǎn)生大量DNA損傷，最終導(dǎo)致它們的死亡。

當(dāng)前全球范圍內(nèi)共上市5款PARP抑制劑，2020年全球市場規(guī)模為23.78億美元，阿斯利康Lynparza份額占比最高，為74.7%。

Lynparza（奧拉帕利）作為FDA批準(zhǔn)的首個(gè)PARP抑制劑，除批準(zhǔn)的卵巢癌（包括輸卵管癌、腹膜癌）、乳腺癌和胰腺癌之外，2020年又?jǐn)U大到前列腺癌領(lǐng)域，助推奧拉帕利銷售持續(xù)走高，達(dá)到17.76億美元。Zejula （尼拉帕利）具有較高的生物利用度，是唯一一個(gè)只需一天口服一次的PARP抑制劑，同時(shí)是唯一一個(gè)證明對HR非缺陷型患者有效的PARP抑制劑。

Rubraca雖然也在美國和歐盟兩大市場批準(zhǔn)上市，但由于安全窗口狹窄，銷售增長緩慢。2020年，恒瑞醫(yī)藥的氟唑帕利已經(jīng)獲得NMPA批準(zhǔn)上市，百濟(jì)神州的帕米帕利將在2021年上市，屆時(shí)，國內(nèi)市場將有4款PARP抑制劑共同上市銷售，PARP領(lǐng)域的競爭也將開始。

PCSK9

PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9）是一種神經(jīng)細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化酶，不但參與肝臟再生，調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，還能與肝細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體（LDLR）結(jié)合，干繞LDLR的再循環(huán)，擾降低肝臟從血液中清除 LDL-C 能力，進(jìn)而導(dǎo)致高膽固醇血癥。研究表明，PCSK9水平與膽固醇、ox-LDL、甘油三酯顯著相關(guān)，是他汀類藥物之后公認(rèn)的最有效的降脂靶點(diǎn)。

當(dāng)前全球范圍內(nèi)共上市3款PCSK9抑制劑，2020年全球市場規(guī)模為12.46億美元。安進(jìn)Repatha占據(jù)較高的市場份額，達(dá)到71.1%。

再生元和賽諾菲在2019年底調(diào)整了關(guān)于Praluent的合作，再生元負(fù)責(zé)美國市場，賽諾菲負(fù)責(zé)美國以外的全球市場，權(quán)利歸屬重新劃分后，Praluent的2020年表現(xiàn)有所提升。該領(lǐng)域長達(dá)數(shù)年的專利訴訟仍在持續(xù)。安進(jìn)在2014年提起訴訟，指控再生元和賽諾菲侵權(quán)。2016年3月陪審團(tuán)支持安進(jìn)，迫使再生元和賽諾菲將Praluent從美國主要市場上撤下。一直以來，其他制藥商也在一直密切關(guān)注該專利訴訟的最終結(jié)果。輝瑞、禮來和Ipsen督促法院作出判決支持再生元和賽諾菲勝訴，而艾伯維、百時(shí)美施貴寶和默沙東則支持安進(jìn)勝訴，他們認(rèn)為，一旦安進(jìn)敗訴，將使創(chuàng)新公司無法獲得足夠廣泛的專利保護(hù)。

2020年12月，諾華開發(fā)的靶向PCSK9的RNAi療法Leqvio獲得歐盟批準(zhǔn)上市，使得PCSK9領(lǐng)域的玩家再次擴(kuò)大。Leqvio在美國的批準(zhǔn)時(shí)間被暫時(shí)延遲，但獲批問題不大，這款每6個(gè)月注射1次的RNAi療法是降脂領(lǐng)域的重大突破，在生產(chǎn)成本和價(jià)格競爭上更有優(yōu)勢，市場表現(xiàn)值得期待。此外，君實(shí)、信達(dá)、輝瑞的PCSK9單抗也已推進(jìn)至III期階段。

CGRP/CGRPR

降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）是由37個(gè)氨基酸組成的一種神經(jīng)肽，具有較強(qiáng)的擴(kuò)血管作用，是偏頭痛藥物開發(fā)的一個(gè)重要靶點(diǎn)。CGRP活性過高被認(rèn)為是偏頭痛和叢集性頭痛的元兇，近幾年，靶向CGRP及其受體的抑制劑（包括單抗和小分子）成為了最具價(jià)值的偏頭痛藥物研發(fā)方向。

當(dāng)前全球范圍內(nèi)共上市6款CGRP/CGRPR抑制劑，2020年全球市場規(guī)模為12.1億美元。

從藥物類型和給藥途徑上區(qū)分，安進(jìn)/諾華Aimovig、Teva/輝瑞Ajovy、禮來Emgality是皮下注射的單抗藥物，靈北制藥Vyepti是靜脈注射的單抗藥物，主要是用于預(yù)防偏頭痛發(fā)作，減少頭痛天數(shù)。艾伯維Ubrelvy、Biohaven公司Nurtec則是口服給藥的小分子藥物，可以快速緩解偏頭痛。

對于偏頭痛這樣一個(gè)擁有巨大市場空間的藍(lán)海市場，CGRP/CGRPR算是近20年來的重大突破，不過各個(gè)玩家的表現(xiàn)整體上看勢均力敵，還沒有一家獨(dú)大的局面出現(xiàn)。艾伯維Ubrelvy（收購艾爾建而來）在2019年12月獲批，在上市第一年實(shí)現(xiàn)1.25億美元的收入，表現(xiàn)優(yōu)于同期的單抗藥物，由此可見偏頭痛發(fā)作急性救治的口服療法還是有很大市場空間，而用于預(yù)防偏頭痛發(fā)作的單抗藥物還需要更多市場教育工作去做。