2021年，必將是“神藥”PD-1抑制劑大戰(zhàn)的關(guān)鍵之年。

2月19日，君實生物生物發(fā)布公告稱其PD-1產(chǎn)品特瑞普利單抗已獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，用于既往接受過二線及以上系 統(tǒng)治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的治療，成為全球首個獲批鼻咽癌治療的PD-1單抗。而就在一天前君實生物公告，特瑞普利單抗聯(lián)合化療用于晚期一線未接受過系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的新適應(yīng)癥上市申請剛剛獲得國家藥監(jiān)局受理。

由此，君實生物在國內(nèi)PD-1的廝殺中邁出了差異化的關(guān)鍵一步。

2020年剛結(jié)束月余，中國的PD-1市場格局發(fā)生了深刻變化：四款本土藥物陸續(xù)被納入國家醫(yī)保，兩款進口藥物“被迫”降價，更新慈善贈藥政策，以求保住一定市場份額。

那么，2021年，誰有望脫穎而出？誰或?qū)⒊銎嬷苿伲縋D-1市場格局將如何演變？即將獲批的后來者又將如何攪動市場？

01 誰能成為贏家？

可以預(yù)見的是，隨著越來越多第二梯隊藥企加入戰(zhàn)局，圍繞PD-1展開的戰(zhàn)爭，將進一步白熱化。價格、適應(yīng)證、產(chǎn)能、銷售能力……只有在這些關(guān)鍵要素上步步為營，藥企才有望成為最后贏家。

國內(nèi)PD-1的競爭格局將由綜合實力決定：

一是適應(yīng)證拓展和聯(lián)合用藥，未來中國市場將更趨于規(guī)范化，超適應(yīng)證用藥會逐步減少，適應(yīng)證拓展和聯(lián)合用藥的布局顯得尤為重要。

二是醫(yī)保談判，大適應(yīng)證納入醫(yī)保后銷售會出現(xiàn)拐點。

三是成本和價格，當(dāng)?shù)诙蓐犉髽I(yè)也加入銷售競爭之后，有可能會有比較激烈的價格競爭，屆時成本控制能力也非常重要。

02 價格廝殺激烈

納入醫(yī)保后，銷售能力也是制勝的核心與關(guān)鍵。

截至2020年底，四款國產(chǎn)PD-1已全部被納入醫(yī)保，分別是信達生物的達伯舒、君實生物的拓益、百濟神州的百澤安、恒瑞醫(yī)藥的艾瑞卡。

此前，這四款藥品的單療程價格分別為7838元、7200元、10688元、19800元，慈善贈藥后的年治療費用約為10萬-12萬元。

（圖片來源：國盛證券研報）

進醫(yī)保的代價是60%以上的降幅。在2019年，達伯舒降至2843元/支，降幅達到64%。2020年的降價要更猛烈一些，拓益降至906.08元/支，降幅達到87%。余下兩款藥品具體價格未披露，不過據(jù)媒體報道，艾瑞卡降至3000元/支左右，降幅達到85%。百澤安降至是1500元/支左右，降幅達到86%。

按照各家推薦的用法估算，患者年花費在5萬-7萬元左右。根據(jù)國家醫(yī)保局披露的數(shù)據(jù)，2020年前三季度醫(yī)保實際報銷比例達到68%，以此測算，患者年自付費用低于3萬元。

這個價格水平，對無緣醫(yī)保的兩款進口藥品——百時美施貴寶的歐狄沃（Opdivo，下稱“O藥”）和默沙東的可瑞達（Keytruda，下稱“K藥”）造成了極大沖擊。在2020年醫(yī)保談判后，他們迅速更新了慈善贈藥政策，進行“腰斬式”降價，以求保住一定的市場份額。

此前，O藥單療程價格18442元，慈善贈藥后年治療費用22萬元，K藥單療程價格35836元，慈善贈藥后年治療費用是30萬元。政策更新后，兩款藥品降價幅度超50%，年治療費用分別為11萬元和14萬元。

由此可見，本土的PD-1與外資PD-1在定價區(qū)間分屬兩個區(qū)間，接下來實現(xiàn)市場放量，銷售能力是核心與關(guān)鍵。

六家PD-1企業(yè)的銷售能力中，恒瑞醫(yī)藥最為突出。一位接近恒瑞醫(yī)藥的業(yè)內(nèi)人士曾透露：“恒瑞的銷售體系非常龐大，有近3000人的銷售團隊專門銷售PD-1，且銷售網(wǎng)絡(luò)能完全覆蓋二級醫(yī)院，艾瑞卡的放量速度遠超對手。”

這讓最晚獲批上市的艾瑞卡，銷量遠超國內(nèi)競爭對手。中信證券研報預(yù)計，前三季度其銷售額約30億元。同期，拓益與百澤安累計銷售額不足7億元，即便是早在2019年已進入醫(yī)保的達伯舒，累計銷售額也僅為15億元。2021年1月，信達公布達伯舒2020年Q4銷售額超過7億元，全年銷售額超過22億元。

目前，余下藥企已意識到了銷售能力的短板，均在擴充銷售團隊，提升醫(yī)院覆蓋率，銷售費用支出亦大幅增加。

2020年上半年，百濟神州的銷售及一般行政開支較去年同期的1.40億美元增長65.2%，達到2.31億美元。

信達生物的銷售及市場推廣開支為4.47億元，占總收入的45.4%，去年同期僅為1.67億元。銷售及市場推廣團隊持續(xù)擴大，達到1176人，相比去年同期翻了一倍不止。

君實生物的銷售費用為2.28億元，去年同期為1.11億元，增長106.14%。這主要是因為銷售團隊的擴張，以及產(chǎn)品推廣力度的不斷加大。截止2020年6月，君實生物的銷售團隊共有561人。

03 爭奪適應(yīng)證高地

除了價格，另一個決定市場格局的核心要素，就是適應(yīng)證。

目前，各家公司均在爭分奪秒拓展自家PD-1藥物的適應(yīng)證。一方面，專注布局患者基數(shù)大的主要癌種；另一方面，搶占競爭對手尚少的小癌種，尋求差異化競爭。

從國內(nèi)已獲批的適應(yīng)證來看，兩款進口藥品在這方面很有優(yōu)勢，由于上市早，已經(jīng)積累了大量的臨床數(shù)據(jù)。O藥適應(yīng)證為非小細胞肺癌（2L）、頭頸部鱗狀細胞癌（2L）、胃或胃食管接連部腺癌（3L）。K藥適應(yīng)證為黑色素瘤（2L）、非鱗狀非小細胞肺癌（1L聯(lián)合）、非小細胞肺癌（1L）、鱗狀非小細胞肺癌（1L聯(lián)合）、食管鱗癌（2L）、頭頸部鱗狀細胞癌（1L）。

而在四款國產(chǎn)藥品中，恒瑞醫(yī)藥領(lǐng)先一步，艾瑞卡獲批4項適應(yīng)證——霍奇金淋巴瘤（3L）、肝細胞癌（2L）、非鱗狀非小細胞肺癌（1L聯(lián)合）、食管鱗癌（2L）。

百濟神州緊隨其后，百澤安獲批3項適應(yīng)證，霍奇金淋巴瘤（3L）、尿路上皮癌、鱗狀非小細胞肺癌（1L聯(lián)合）。

信達生物的達伯舒獲批2項適應(yīng)證，霍奇金淋巴瘤（3L）、非鱗狀非小細胞肺癌（1L聯(lián)合）。

加上本次獲批的鼻咽癌（2L），君實生物的拓益也獲批了2項適應(yīng)證，另一為黑色素瘤（2L）。

對比來看，在肺癌、霍奇金淋巴瘤領(lǐng)域各家競爭激烈，屬于必爭之地。而艾瑞卡的肝癌、百澤安的尿路上皮癌、O藥的胃或胃食管接連部腺癌為獨家適應(yīng)證，競爭壓力較小，現(xiàn)有產(chǎn)品獲得先發(fā)優(yōu)勢，可以搶占大部分市場。

除了已獲批的適應(yīng)證，各家藥企均有多項PD-1的三期臨床獲批或正在進行中，多為聯(lián)合用藥，出現(xiàn)扎堆情況。

據(jù)國盛證券研報統(tǒng)計，截至2021年年初，恒瑞醫(yī)藥有15項PD-1的三期臨床，君實生物有13項，百濟神州11項，信達生物4項，默沙東18項，百時美施貴寶20項。

值得一提的是，PD-1納入CSCO（中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會）指南情況亦值得關(guān)注。指南是指導(dǎo)醫(yī)生處方的金標(biāo)準(zhǔn)，進入指南越多，用藥也就越多。

數(shù)據(jù)顯示，納入指南最多的是K藥和O藥，分別是20個和14個。余下依次是艾瑞卡（5個）、拓益（3個）、百澤安（1個）、達伯舒（1個）。

04 四款PD-1悉數(shù)出海

目前，海外市場主要被O藥與K藥占據(jù)。

2020年K藥銷售達到143.8億美元，實現(xiàn)近30%的增長；O藥2020年略顯疲態(tài)，銷售額下降3%。

兩家獨享蛋糕，但余下的跨國藥企也不甘落后。國盛證券研報指出，早期的先行者在該領(lǐng)域市場地位已非常穩(wěn)固，若想重新定義市場格局，后來者必須要盡快通過獨家、創(chuàng)新的組合療法來顛覆現(xiàn)有的或者開辟新的市場空間。這些跨國藥企的研發(fā)管線中不乏各類靶點的創(chuàng)新藥，但卻受限無法再短時間內(nèi)開發(fā)出一款PD-1來。因此，與擁有高效、高質(zhì)研發(fā)水平的中國本土企業(yè)合作成為了一個不錯的選項。

在此背景下，四款本土PD-1陸續(xù)出海。

2021年2月，君實生物宣布與美國Coherus公司就拓益在美國和加拿大的開發(fā)和商業(yè)化達成合作。根據(jù)協(xié)議條款，君實生物將授予Coherus特瑞普利單抗和兩個可選項目（如執(zhí)行）的許可，并獲得總額最高達11.1億美元的首付款、可選項目執(zhí)行費和里程碑付款。君實生物將與Coherus共同開發(fā)特瑞普利單抗，由Coherus負責(zé)美國和加拿大的所有商業(yè)活動。

2021年1月，百濟神州宣布授權(quán)跨國巨頭諾華在多個國家開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化百澤安達成合作與授權(quán)協(xié)議。授權(quán)區(qū)域包括美國、加拿大、墨西哥、歐盟等。百濟神州將獲得諾華6.5億美元的預(yù)付款，并在達到里程碑事件后有資格獲得至多13億美元的里程碑付款，另有資格獲得百澤安授權(quán)區(qū)域未來年度凈銷售額的近20%~30%的分級特許使用費。

2020年8月，信達生物與禮來制藥共同宣布，雙方將擴大關(guān)于達伯舒的戰(zhàn)略合作，新的合作將拓展至全球市場。根據(jù)協(xié)議，禮來將獲得信迪利單抗在中國以外地區(qū)的獨家許可，信達生物將獲得累計超10億美元款項。禮來已就信達生物和禮來合同研發(fā)的信迪利單抗擬在美國市場上市進行布局，申請的適應(yīng)證為非小細胞肺癌，目前處于臨床第一階段。

2020年4月，恒瑞醫(yī)藥宣布與韓國 Crystal Genomics公司（下稱“CG公司”）達成協(xié)議，將艾瑞卡有償許可給后者。CG公司將獲得該藥物在韓國的獨家臨床開發(fā)、注冊和市場銷售的權(quán)利，且被許可進行研發(fā)和銷售卡瑞利珠單抗用于所有人類疾病。CG公司將向恒瑞支付150萬美元的首付款。

這些跨國藥企手中有完善的產(chǎn)品線，可以與PD-1進行聯(lián)合用藥，從而雙雙放量，互利共贏。比如，信達生物于2020年8月提交的新適應(yīng)癥申請——信迪利聯(lián)合健擇®(注射用吉西他濱) 和鉑類化療用于鱗狀非小細胞肺癌一線治療，其中的健擇®即為禮來在中國深耕多年的老牌產(chǎn)品。

05 后來者的入局或?qū)⑷绾螖噭邮袌觯?/span>

截至2020 年12月，累計有66款國產(chǎn)PD-1/PD-L1抗體申報臨床，包括47款PD-(L)1單抗和19款PD-(L)1雙抗。

（圖片來源：國泰君安研報）

目前，在本土PD-（L）1研發(fā)陣營中，最有希望“接棒”的第二梯隊包括康方生物，基石藥業(yè)，康寧杰瑞，他們的PD-1產(chǎn)品均研發(fā)進展較快，即將上市。

后來者的入局或?qū)⑷绾螖噭邮袌觯?

一位不具名生物藥企高層告訴E藥經(jīng)理人，適合免疫治療的患者是有限的，并不會因為更多藥物上市，市場變得無限大。越早進入市場的產(chǎn)品，會以最快的速度搶占市場份額。

他認(rèn)為，一款PD-（L）1產(chǎn)品不可能獲批全部的適應(yīng)證，也不可能在每一個治療領(lǐng)域呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)結(jié)果都是最優(yōu)。因此，未來PD-1市場競爭中的一個關(guān)鍵因素就是，要做差異化競爭。

從目前的情況看，各家企業(yè)均意識到了這一點，在布局肺癌等大適應(yīng)癥的同時，尋求獨家小適應(yīng)癥的先發(fā)優(yōu)勢。

康方生物的PD-1主攻的適應(yīng)癥為非小細胞肺癌（1L聯(lián)合）、霍奇金淋巴瘤（3L）、晚期實體瘤。基石藥業(yè)的PD-L1擬定適應(yīng)癥為非小細胞肺癌（1L聯(lián)合）、復(fù)發(fā)或難治性（R/R）結(jié)外自然殺傷細胞/T細胞淋巴瘤。

康寧杰瑞主要布局PD-L1及雙抗，PD-L1的適應(yīng)癥集中在膽管癌的聯(lián)合用藥上，還有晚期實體瘤。