（圖片來源：電影海報）

 

01 前言

 

2020年這個突如其來把世界打得個措手不及的“鼠年”終于過去了。

2021年伊始，一部溫暖的電影，《送你一朵小紅花》，讓凜冽寒冬中的很多人都流下了熱淚。128分鐘的電影讓人想起了我們身處的這個真實而現(xiàn)實的世界。人吃五谷雜糧，孰能無病？生病了怎么辦？生大病了怎么辦？有一句話曾經(jīng)廣泛傳播，那就是：“你不是一個人在戰(zhàn)斗！”。那么，我們是否可以類比說：“您不是一個人在生病！”，背后是一個家庭，很可能是一個大家庭。

 

2020年的最后一天上映，2021年1月16日票房已經(jīng)突破十一億，《送你一朵小紅花》成為了一枚叫好又叫座的“重磅炸彈”。“重磅炸彈”這個詞對于醫(yī)藥界朋友們來說再熟悉不過了，幾乎每一家制藥公司、每一位制藥專業(yè)人士都渴望職業(yè)生涯中能夠開發(fā)出一款重磅炸彈級別新藥，治病救人，惠及蒼生。

 

另兩部和醫(yī)藥有關的重量級電影就是2015年8月13日上映的《滾蛋吧，腫瘤君！》和2018年7月5日上映的《我不是藥神》。作為一部現(xiàn)象級大片，《我不是藥神》引發(fā)了全社會關于藥品可及性和藥品價格的激烈討論，票房高達30.7億人民幣。憑借著在《我不是藥神》的表現(xiàn)，徐崢奪得了金馬獎最佳男主角獎。

 

從2015年上映的《滾蛋吧，腫瘤君！》到2018年上映的《我不是藥神》，再到剛剛上映的《送你一朵小紅花》，這個時間段與中國波瀾壯闊的醫(yī)藥改革完全重合。這場規(guī)模、廣度、深度、力度、影響力和效果都史無前例的改革成為中國乃至全人類的一個重要事件，值得我們紀念、思考、分析。

 

現(xiàn)在利用這個寶貴的機會和朋友們分享一點關于中國新藥研發(fā)的心得，希望拋磚引玉，供朋友們參考，激發(fā)大家一起頭腦風暴，共同探討。

 

02 臨床研究的主要終點和次要終點

 

臨床研究是藥物研發(fā)過程中非常重要的一個環(huán)節(jié)，一般包括一期、二期、三期和上市后的四期臨床試驗。

臨床試驗都要設置研究的終點，“終點”的英文是“Endpoint”，美國著名的醫(yī)藥媒體就叫“Endpoints News”。臨床試驗的終點一般包括主要終點（primary endpoint）和次要終點（secondary endpoint），分別是設計者根據(jù)研究目的而確定的主要和次要的觀察指標。主要終點一般一到三個，是與臨床試驗所關注的主要問題（主要目的）直接相關的，能夠提供關于在研藥物的安全性和有效性的最具臨床意義和令人信服的證據(jù)。

次要終點可以有多個，多數(shù)情況下它們提供支持作用和幫助研究者收集更多信息。

 

以當下非常普遍的抗腫瘤藥物臨床試驗為例，常用的終點可分為三類：

1. 基于死亡事件的終點，如總生存期（overall survival, OS）及OS率；

2. 基于腫瘤測量的終點，如采用實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors, RECIST）評估的客觀緩解率（objective response rate, ORR），或基于RECIST和訪視的至進展時間（time to progression, TTP）、無進展生存期（progression free survival, PFS）和至治療失敗時間（time to treatment failure,TTF）等；

3. 基于癥狀評估的終點，如疼痛的減輕、生活質量（quality of life, QoL）和患者自評結果（patient reported outcomes, PRO）等。

除了主要終點、次要終點之外，還有復合終點、探索性終點、安全性終點、替代終點。

 

毋庸置疑， 終點的設置，尤其是主要終點的設置，非常重要，直接影響到一個臨床試驗的成敗。

 

那么，我們是否可以借鑒臨床試驗的這些重要概念，對更加宏觀的新藥研發(fā)這一復雜工程也設置一下主要終點和次要終點呢？

 

03 新藥研發(fā)的主要終點和次要終點

 

對于新藥研發(fā)，大到一個國家乃至全球的行業(yè)，小至一個具體的研發(fā)項目，我們在規(guī)劃之時也認真考慮并設置正確的主要終點和次要終點。正如史蒂芬·柯維（Stephen R. Covey）在《高效人士的七個習慣》（The 7 Habits of Highly Effective People）一書中提到的第二個習慣，以終為始（Begin with the end in mind）。

 

可以考慮的指標無外乎：

1. 在研藥物安全、有效，可以滿足未被滿足的臨床需求

2. 在研藥物方便患者使用，可以提高患者的體驗和依從性

3. 在研藥物上市后價格親民，可及性及可負擔性高

4. 解決缺醫(yī)少藥、望藥興嘆的窘境、困境

5. 解決國家、地區(qū)及全球公共衛(wèi)生危機，比如當下的新冠病毒疫情

6. 在研藥物具有全新的生物學/作用機制

7. 在研藥物的活性成分具有全新的骨架/結構

8. 擁有自主的知識產(chǎn)權，不侵犯第三方的知識產(chǎn)權

9. 在研藥物上市后大賣，研發(fā)公司獲得豐厚的經(jīng)濟效益

10. 公司股價大漲，公司或者IPO，或者被MNC收購，投資人獲得豐厚的收益

11.實現(xiàn)創(chuàng)始人及團隊的新藥夢想，對自己的創(chuàng)新想法進行驗證，實現(xiàn)創(chuàng)新情懷

12.創(chuàng)始人及團隊每一位有貢獻的成員升職加薪，物質精神雙豐收

13.發(fā)表高質量的文章

14.其它

 

上面我們簡單討論了全球范圍內(nèi)新藥研發(fā)的主要終點和次要終點，接下來，我們聚焦中國新藥研發(fā)。

當然，新藥研發(fā)本身也不是終點，而是臨床實踐的起點，真實世界的廣泛使用和對中國高發(fā)高死亡疾病的患者治愈或延長生命，提高生活質量，降低支付負擔才是藥物研發(fā)真正的終點。

 

如前言中所述，當下，中國的新藥研發(fā)處于一個千載難逢的好時代，百靶競技，百煉創(chuàng)新，百家上市，百藥爭先！從Licensing in到Licensing out，到聯(lián)合開發(fā)、JV、M&A......中國新藥研發(fā)春天已經(jīng)到來，欣欣向榮，越來越多的新藥在中國同步或率先上市。

 

在這個摸著石頭過河的實踐過程中，關于中國新藥研發(fā)的現(xiàn)狀和未來，業(yè)界有著不同的聲音，有看好點贊的，有消極擔憂的，尤其是集采、醫(yī)保國談以來，大家在質疑中國新藥研發(fā)是否有真正的創(chuàng)新，質疑“license in”這一模式的價值、作用、長期影響。百花齊放，百家爭鳴，這些爭論都是正常的，也是應該受到歡迎和被鼓勵的。

 

近幾年，行業(yè)會議中以及行業(yè)資訊文章里，“me-too”、“me-better”這兩個詞出現(xiàn)的頻率極高。比較多的人認為中國現(xiàn)在的創(chuàng)新藥是站不住腳的，他們認為這些藥就是改變結構的“me-too”、“me-better”。

 

究竟什么是創(chuàng)新藥？大家紛紛提出自己的觀點、看法。

 

我們希望提出的一點就是：

• 創(chuàng)新是工具，是途徑，目前這個階段大部分公司是否應該把創(chuàng)新列為次要終點，而不是主要終點呢？

• 是否應該首先聚焦開發(fā)安全、有效的藥物而解決當下無藥可用或無普通大眾可以負擔得起的好藥這一問題呢？

• 大家在討論之前是否知道中國的高發(fā)高死亡疾病都有哪些嗎？

• 是否知道中國特有的，比歐美更多發(fā)病率的疾病有哪些嗎？

• 這些疾病中國的五年生存率分別是多少呢？

而且，關于“創(chuàng)新”的理解不應僅僅局限于原創(chuàng)的作用機制、生物學、化合物骨架和結構，創(chuàng)新無處不在，臨床試驗方案、注冊申報方案、商業(yè)化模式等方方面面都可以創(chuàng)新。

其次，創(chuàng)新也不是一個固定的值，而應該是一個范圍，由微小到巨大。

第三點，創(chuàng)新也應該是一個漸進的動態(tài)的過程，從仿制到仿創(chuàng)到原創(chuàng)。

第四點，創(chuàng)新也應該是根據(jù)當時所處的階段而制定并適時調整的。

 

04 以埃克替尼為例

 

談到以解決中國無藥可用或無負擔得起的好藥這一問題為主要終點，而不是把創(chuàng)新作為主要終點，筆者認為埃克替尼（凱美納）應該是一個非常合適的例子。

 

提起凱美納，不可不提易瑞沙（吉非替尼）和特羅凱（厄洛替尼），不可不提十多年前中國肺癌藥物的狀況。

 

過去的二十多年里，肺癌一直是全世界第一號癌癥殺手，每年因肺癌而死亡的人數(shù)超過乳腺癌、前列腺癌和腸癌的總和。2004年世界衛(wèi)生組織發(fā)表的GLOBOCAN癌癥報告的最新調查數(shù)據(jù)顯示：

在肺癌中，非小細胞肺癌（NSCLC）最為常見，約占肺癌病例的80%。2000年全球有超過120萬人被診斷為肺癌，超過100萬人去世。2003年美國大約就有15.7萬名患者死于肺癌。而美國非小細胞肺癌藥物市場總計超過10億美元，彼時預計在2011年將增長至45億美元。

在中國，彼時的統(tǒng)計數(shù)字為每年約有31.7萬人被確診患上非小細胞肺癌，約有27.2萬人死于此疾病。所以二十一世紀之初，包括中國、美國在內(nèi)的全球迫切需要一款攻擊非小細胞肺癌的威力武器。

而且，與其他肺癌不同的是，EGFR突變的非小細胞肺癌中國和亞洲的發(fā)病率遠高于歐美，約占非小細胞肺癌的40%。

 

作為世界上第一個表皮生長因子受體酪氨酸激酶（EGFR）抑制劑，易瑞沙是癌癥治療領域的一個新突破，基于不同于細胞毒性藥物的作用機制而改變了傳統(tǒng)的治療手段，為既往化療失敗的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者及其家人帶來新希望。

 

2002年7月，日本批準將易瑞沙應用于無法手術治療或復發(fā)的非小細胞肺癌患者的治療。2003年5月1日，澳大利亞也批準了易瑞沙。2003年2月，歐盟接受了易瑞沙的上市申請，另外，還有12個國家早已啟動了易瑞沙的上市申請，且審批程序已接近尾聲。2003年8月，易瑞沙獲得FDA的批準。彼時，易瑞沙對包括結直腸癌、乳腺癌、腦癌、頭頸癌以及前列腺癌在內(nèi)的其它實體腫瘤的二期臨床研究也在進行中。

 

也就是說，2003年，易瑞沙已在包括日本、中國香港、印度尼西亞、韓國、菲律賓、中國臺灣、馬來西亞和新加坡在內(nèi)的超過30個國家和地區(qū)上市，而中國大陸不在其中，中國大陸的患者及其家庭還像《我不是藥神》所描述的那樣忍受著疾病的折磨，直至2005年2月25日。

那一天，全球領先的制藥公司阿斯利康宣布，易瑞沙經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準正式在中國上市，用于治療既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。易瑞沙中國進口藥品注冊臨床試驗（驗證性單臂試驗）于2003年11月至2004年8月間進行，試驗結果和易瑞沙在其他東方人群中的臨床數(shù)據(jù)相一致。

 

另一款著名的藥物，特羅凱，則來得更晚一些。2007年3月17日，上海羅氏制藥有限公司宣布，新型高效的靶向治療藥物特羅凱正式在中國上市，用于晚期非小細胞肺癌在既往化療失敗后的三線治療。特羅凱適用于所有非小細胞肺癌患者，分別于2004年11月和2005年9月在美國和歐洲通過審批，用于化療失敗后的非小細胞肺癌的二/三線治療，已在全球超過75個國家獲批上市。

 

開發(fā)凱美納的貝達藥業(yè)成立于2003年1月。成立之時，中國沒有治療非小細胞肺癌的好藥，所以盡快讓中國的非小細胞肺癌患者用上靶向藥成為他們的目標，也就是公司和項目的主要終點。經(jīng)過8年堅持不懈的努力，2011年6月份，國家一類新藥鹽酸埃克替尼（凱美納）獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的新藥證書和生產(chǎn)批文，第一個適應癥是晚期非小細胞肺癌。凱美納于2011年7月份正式上市銷售，上市8個月銷售收入即突破1億元人民幣。

 

2016年5月20日，貝達藥業(yè)正式宣布，根據(jù)國家藥品價格談判部際聯(lián)席會議審議通過的關于“國家藥價談判試點”的結果，凱美納降價超過50%成為唯一通過此次國家醫(yī)保價格談判的國產(chǎn)創(chuàng)新藥，此舉事實上大大減輕參保人群服用此藥的經(jīng)濟負擔，從而使更多的晚期肺癌患者享受到這一科技成果創(chuàng)造的益處，開創(chuàng)了國產(chǎn)創(chuàng)新藥倒逼同類進口藥降價的先河。上市九年，凱美納已經(jīng)讓28萬多晚期非小細胞肺癌患者受益。

 

備受關注的凱美納一直被視為“國產(chǎn)易瑞沙”，有些還認為凱美納的結構與特羅凱的更加接近。

 

易瑞沙（吉非替尼）、凱美納（埃克替尼）、特羅凱（厄洛替尼）

 

不少朋友對凱美納的創(chuàng)新性提出疑問，他們認為這個藥物的MOA不是原創(chuàng)的，API的結構中只是把兩個支鏈連接了起來。

簡言之，這款新藥的創(chuàng)新程度沒有達到他們認定的標準。然而，這些只是限于表面的非專業(yè)看法。

新藥研發(fā)的奧秘之處在于一個細小的結構變化可以帶來藥物性質的大幅度改變，優(yōu)化提升藥物的安全性和有效性，賦予其內(nèi)在的化學基礎和邏輯性。

凱美納結構設計的核心是在國際上首次將冠醚環(huán)應用于藥物結構，發(fā)明全新化學結構，并由此構建出新的藥物構效關系，使其具有獨特的藥物性質，包括激酶抑制活性、細胞增殖抑制和藥代動力學性質等，成為化合物新穎性和創(chuàng)造性的關鍵。

國家專利局化藥部的審評專家在學術討論會上就多次以凱美納為例，贊揚其專利設計的突破和創(chuàng)新，并以該專利申請為原型拍成微電影宣傳。

事實上，凱美納與特羅凱和易瑞沙相比，具有優(yōu)良的藥效和更好的安全性，在與易瑞沙頭對頭的隨機、雙盲ICOGEN注冊臨床研究中，凱美納的PFS為4.6個月，易瑞沙為3.4個月，主要療效指標延長了34%，主要不良反應為皮疹和腹瀉，發(fā)生率明顯少于進口藥。

這項研究成果被《柳葉刀•腫瘤》（The Lancet Oncology）全文發(fā)表,國際知名腫瘤專家、美國科羅拉多大學教授Ross Camidge博士在編者按中，評價凱美納開啟了中國抗癌藥研究的新紀元，是國際腫瘤領域的里程碑，ICOGEN試驗是對中國抗腫瘤新藥最重要的貢獻。兩次中國專利金獎和中國化學制藥行業(yè)首個國家科技進步一等獎也都是對其創(chuàng)新價值的認可。

 

直觀地看，如果我們把MOA和分子骨架必須完全新穎作為主要終點，那么，這不是研發(fā)凱美納的終點和目的。

考慮到十多年前中國非小細胞肺癌患者面臨的緊急情況，把讓中國患者盡快用上世界同水平而且可以負擔得起的好藥這一目標作為主要終點以及不侵犯第三方知識產(chǎn)權等作為次要終點，那么凱美納就是一個非常成功的范例。

 

凱美納上市后真實世界的研究目前已收集了超過25萬患者的數(shù)據(jù)，并且深入推進開展了80多項學術研究。

其中，凱美納對比傳統(tǒng)化療的CONVINCE研究成果在線發(fā)表于國際期刊《腫瘤學年鑒》（Annals Of Oncology），獨立評審的中位PFS凱美納組為11.2個月，顯著優(yōu)于化療組的7.9個月（HR=0.61，95% CI0.43-0.87，P=0.006）。這項研究確立了凱美納在EGFR基因突變晚期肺腺癌的一線治療價值，為EGFR突變NSCLC患者提供了一種毒性更小、獲益更多的治療新選擇。

評價凱美納與全腦放療（WBI）治療EGFR突變的晚期非小細胞肺癌腦轉移患者療效和安全性的BRAIN研究成果發(fā)表于《柳葉刀•呼吸醫(yī)學》（The Lancet Respiratory），研究結果顯示，16.5個月的中位隨訪期后，凱美納組與WBI組的中位iPFS分別為10.0個月和4.8個月。兩組的≥3級不良反應發(fā)生率分別為8%和38%，表明凱美納可能是這部分患者群體一線治療的更好的選擇。凱美納加量用于治療EGFR 21 外顯子 L858R突變（21-L858R）晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的INCREASE研究成果被《臨床腫瘤研究》（Clinical Cancer Research）在線發(fā)表。

研究結果顯示，21-L858R突變高劑量患者組 mPFS 明顯長于常規(guī)劑量患者組（12.9個月 vs. 9.2個月），客觀緩解率（ORR）也更高（73% vs. 48%），皮疹、腹瀉和轉氨酶水平升高仍然是所有組中最常見的不良事件，其中大多數(shù)為1/2級且可控制，可以成為一種新的治療選擇。就在近日召開的WCLC上，凱美納EVIDENCE 研究數(shù)據(jù)在會上發(fā)布，凱美納治療組中位DFS為46.95個月，標準輔助化療組中位DFS為22.11個月（HR=0.36，95%CI 0.24-0.55，p＜0.0001）；DFS亞組分析結果顯示凱美納均優(yōu)于標準輔助化療，進一步證實凱美納是EGFR敏感突變NSCLC患者輔助治療的新希望。目前凱美納術后輔助適應癥已經(jīng)進入CDE優(yōu)先評審。

 

05 結語

 

總結一下，本文通過凱美納這個案例，希望強調根據(jù)階段制定合適的創(chuàng)新策略和打法的重要性和必要性，不要為了創(chuàng)新而創(chuàng)新。與此同時，我們真誠希望提出或強調“中國新藥研發(fā)的主要終點和次要終點”這一概念，希望幫助行業(yè)和企業(yè)在立項之時和激烈討論之時進一步地思考。主要終點明確了，很多問題可以比較容易地得到解決。

 

希望這點心得對行業(yè)和企業(yè)有點滴幫助，希望《我不是藥神》、《滾蛋吧，腫瘤君！》和《送你一朵小紅花》中的患者、華夏大地上的老百姓們擁有更多更好的良藥！希望中國新藥的創(chuàng)新程度越來越高！

 

本文第一稿完成于2021年1月16日。2021年2月2日，筆者欣喜地看到著名的“菠蘿因子”公眾號發(fā)表了對彭彬博士的專訪文章，題目為“成功標準不該看誰的公司上市了，而是看誰做的藥上市了 | 對話彭彬博士”。

彭彬博士現(xiàn)任上海岸邁生物首席醫(yī)學官，之前擔任諾華制藥全球腫瘤轉化醫(yī)學上海中心執(zhí)行總監(jiān)，曾參與著名藥物“格列衛(wèi)”等抗癌創(chuàng)新藥臨床研發(fā)。彭博士認為， “從藥物研發(fā)的角度看，我覺得成功的評判標準不能看哪個公司上市了，更多的是看真正地把產(chǎn)品能成功推上市。” 筆者認為，本文希望表達的核心理念與彭博士的觀點有很大程度上的異曲同工之處。

 

“奇文共欣賞，疑義相與析”。歡迎朋友們批評指正，一起切磋探討！謝謝大家！

 

參考資料：

1. 臨床試驗中的主要終點和次要終點分別是什么含義？

2. 五花八門的臨床研究終點，傻傻分不清楚？

3. 貝達藥業(yè)股份有限公司官網(wǎng)

4. 抗癌藥易瑞沙通過FDA審批

5. 國外爭議藥易瑞沙中國上市

6. 羅氏公司宣布創(chuàng)新靶向抗癌藥特羅凱中國上市

7. 抗癌新藥凱美納通過國家醫(yī)保價格談判,唯一國產(chǎn)藥入圍

8. 成功標準不該看誰的公司上市了，而是看誰做的藥上市了 | 對話彭彬博士

9. 其它公開資料

 

作者簡介：

郭勁松，畢業(yè)于哥倫比亞大學化學系，獲得博士學位，并從事博士后工作兩年，對抗癌藥物Ecteinascidin 743的實驗室全合成研究做出一定的貢獻。之后加入默沙東公司工藝研發(fā)部，擔任高級研究科學家。回國后在藥明康德/合全藥業(yè)工作十年，負責項目管理、商務拓展等業(yè)務。

2018年加入海和生物，創(chuàng)辦公司的BD部門，擔任商務拓展資深總監(jiān)。基于對新藥研發(fā)的了解和對新媒體的熱愛，2019年開始全力打造他業(yè)余時間創(chuàng)辦的藥時代，一個“聚焦新藥研發(fā)，薈萃行業(yè)精華，分享交流合作，共筑健康天下”的一體化平臺，該平臺得到了十多萬專業(yè)人士的信任和支持。目前還擔任藥時代參與創(chuàng)辦的中國NASH新藥聯(lián)盟的秘書長、《藥學進展》編委。