近日，《藥品上市后變更管理辦法》的發布將盤活國產藥品共156141個，進口藥品共3843個藥品上市批準文號（截至2021年1月15日，國家藥監局官方網站數據庫中有效的數據）。隨著2020年版《藥品管理法》的實施，藥品上市許可持有人制度正式落地。然而在《藥品上市后變更管理辦法》未發布前，藥品上市批準文號的交易一直都處于觀望狀態，因為一直沒有法規依據指引清晰地陳述藥品上市許可持有人的變更是如何變更的。

《藥品上市后變更管理辦法》有哪些看點？對產業有哪些影響？是產業界普遍關注的內容。

 看點一：省級藥品監管部門的職責加大

《藥品上市后變更管理辦法》明確了國家藥品監督管理局負責組織制定藥品上市后變更管理規定、有關技術指導原則和具體工作要求；負責藥品上市后注冊管理事項變更的審批及境外生產藥品變更的備案、報告等管理工作；依法組織實施對藥品上市后變更的監督管理。

省級藥品監管部門依職責負責轄區內持有人藥品上市后生產監管事項變更的許可、登記和注冊管理事項變更的備案、報告等管理工作；依法組織實施對藥品上市后變更的監督管理。省級藥品監管部門成為境內持有人變更管理的關鍵執行監管部門。

以申請變更境內生產藥品的持有人的審批流程為例，審批應該是由國家藥監局事權，由藥審中心進行批準，省級藥品監管部門負責實際的執行監管：受讓方首先要有一份所在地省級藥品監管部門核發批準的相應生產范圍的《藥品生產許可證》，才能向藥審中心提出變更持有人的補充申請。藥審中心在規定時限內作出是否同意變更的決定，同意變更的，核發藥品補充申請通知書，藥品批準文號和證書有效期不變，并抄送轉讓方、受讓方和生產企業所在地省級藥品監管部門。轉讓的藥品在通過藥品生產質量管理規范符合性檢查（一般也是由省級藥品監管部門負責）后，符合產品放行要求的，可以上市銷售。受讓方所在地省級藥品監管部門將重點加強對轉讓藥品的監督檢查，及時納入日常監管計劃。流程變更后，轉讓方的省級藥品監管部門阻止批文轉讓的障礙變成轉讓方當地的科技部門對技術轉讓合同是否放行了。

看點二：境內三種不同情況的藥品上市許可持有人變更所需要的時間不同

第一種，僅持有人變更，生產場地和處方、工藝都不需要變更的技術轉讓，這類技術轉讓更多是銷售型或CRO企業想獲得產品，反向收購生產場地或者以這類方式獲得產品的營銷權益且躲過兩票制：根據《藥品上市許可持有人變更申報資料要求》，藥品上市許可持有人變更需要四類資料，分別是藥品注冊證書等復印件、證明性文件、申請人承諾和其它。其中，申請人承諾就是受讓方對擬轉讓藥品的生產場地、處方、生產工藝、質量標準等應當與原藥品一致、不發生變更的承諾。這是因為僅變更藥品持有人的，屬于不需技術審評的審批事項，因此，申請人應提供藥品的生產場地、處方、生產工藝、質量標準等不發生變更的承諾。這類不需技術審評的審批事項辦理時限為20個工作日。

第二種，僅持有人和生產場地變更，處方、工藝都不需要變更的技術轉讓，這類技術轉讓更多是收購目前在銷的中藥和已通過一致性評價的產品批文，其中已經通過仿制藥質量和療效一致性評價藥品的變更監管是省級藥品監管部門對藥品上市后變更的重點監管內容。

《藥品上市后變更管理辦法（試行）》政策解讀建議在持有人變更獲得批準后，再如上文所述進行變更藥品生產場地。備案類變更應當由持有人向藥審中心或省級藥品監管部門備案。備案部門應當自備案完成之日起5日內公示有關信息。省級藥品監管部門根據備案變更事項的風險特點和安全信用情況，自備案完成之日起30日內完成對備案資料的審查，必要時會實施檢查與檢驗。

第三種，擬轉讓的藥品需要變更持有人、藥品生產場地、生產工藝、處方等的，在持有人變更獲得批準后，由變更后的持有人（受讓方）按照變更技術指導原則要求開展研究后按要求申報補充申請、備案或報告。因特殊需要，擬將持有人變更與其他補充申請合并申報的，技術審評時限按照《藥品注冊管理辦法》第96條規定執行，即“審批類變更的補充申請審評時限為六十日，補充申請合并申報事項的，審評時限為八十日，其中涉及臨床試驗研究數據審查、藥品注冊核查檢驗的審評時限為二百日”。備案時限和第二種所提及的一樣。

此外，國家藥監局一直以來對藥品上市后變更嚴格監管，嚴厲打擊藥品上市后非法變更，在再注冊工作中也明確了涉及工藝變更的工作要求。上述的未通過一致性評價的化學藥批文、未曾生產過的中藥批文不可能通過再注冊進行工藝變更，一些申報注冊資料工藝和質量標準有重大缺陷的產品不具備轉讓的技術要求，有可能因為沒法恢復上市從而不再注冊而批文注銷。

看點三：境外生產藥品轉境內地產化難以落地？

境外持有人之間變更的，由變更后持有人向藥審中心提出補充申請。藥審中心應當在規定時限內作出是否同意變更的決定，同意變更的，核發藥品補充申請通知書，藥品批準文號和證書有效期不變。境外生產藥品生產場地變更，且變更后場地仍在境外的，按照相關技術指導原則進行研究、評估和必要的驗證，向藥審中心提出補充申請或備案。

已在境內上市的境外生產藥品轉移至境內生產的，應當由境內申請人按照藥品上市注冊申請的要求和程序提出申請，相關藥學、非臨床研究和臨床研究資料（適用時）可提交境外生產藥品的原注冊申報資料，符合要求的可申請成為參比制劑，具體申報資料要求由藥審中心另行制定。

已在境內上市的境外生產藥品轉移至境內生產的，為避免政策變化影響行政相對人的權益，原國家食品藥品監督管理局發布的《關于印發藥品技術轉讓注冊管理規定的通知》（國食藥監注〔2009〕518號，以下簡稱“518號文”）中境外生產藥品（原進口藥品）通過藥品生產技術轉讓為境內生產的，藥監局設置了2年的過渡期，在過渡期內，境內持有人可繼續按照518號文的要求辦理，即填寫《藥品補充申請表》，按照補充申請的程序和規定以及本規定附件的要求向受讓方所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門報送有關資料和說明；也可按照新規要求申報，即按照藥品上市注冊申請的要求和程序提出申請。

隨著國內企業的國際化發展，境內企業購買了境外資產后藥品持有人應為境內企業，但是并沒有境內企業跨境持有境外藥品持有人的流程，預計境內企業還是以境外子公司完成收購和境外藥品持有人的變更，再授權給國內母公司作為境內持有人；也沒有境內生產藥品轉移至境外生產的流程，一些高污染的原料藥境外生產或委托生產沒有相應的政策，預計這類原料藥只能按境外生產的產品申報國內上市。整體而言并不利于境內企業對境外做投資，政策更關注的是境外技術在國內的生產落地。

創新藥選擇在中國及其他國家同步申報上市的，在上市后發生的涉及技術類變更是否可以在境內外監管部門同步申報，還有待藥監局將根據不同藥品的監管實際在后續配套文件中規定。

展望一：藥品上市批準文號轉讓的新熱潮要來臨？

2016年5月，在北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川等10個省（市）開展的《藥品上市許可持有人制度試點方案》，試點藥品范圍包括（一）本方案實施后批準上市的新藥。（二）按與原研藥品質量和療效一致的新標準批準上市的仿制藥。（三）本方案實施前已批準上市的部分藥品，具體包括：1.通過一致性評價的藥品；2.試點行政區域內，藥品生產企業整體搬遷或者被兼并后整體搬遷的，該企業持有藥品批準文號的藥品。在試點期間主要還是“試點行政區域內，藥品生產企業整體搬遷或者被兼并后整體搬遷的，該企業持有藥品批準文號的藥品。”為主要的試點，其他有個別示范案例。

藥品上市許可持有人全面推進后，國內已上市的批文無論是否有新藥證書或通過一致性都可以單個轉讓了，整個市場放開后，短期內已上市的批文包括一些僵尸批文將成為交易的熱點，但是如上文所述，不是所有批文都具備被轉讓的條件，交易將會讓市場再一次盤點哪些項目仍能“復活”。

境外轉境內地產化的項目將會越來越追求成本估算，在集中采購和醫保談判的背景下，如果項目引進的成本太高，后期的銷售提成要求太苛刻，這樣的項目即使成功簽約了后期也很難持續。

境外引進的新藥項目或許要盡早考慮生產場地在境內還是境外，如果要同步上市，還需要考慮生產場地要符合各國的GMP標準要求。

展望二：持有人、生產場地、質量標準、工藝變更備案會成為新的積壓嗎？

持有人的變更都集中在藥審中心，藥審中心的工作量加大，會不會形成新的積壓，是業界關注的重點之一。

生產場地、質量標準、工藝變更屬于重大還是中等，不同等級，所需要的監管程度不同，短期內會有各省之間的認知不同難以達成統一的情況。誰去復核各省藥監局的等級評估是否合理呢？藥品評審中心？藥品評審中心能否有能力應付如此龐大的工作量？

工藝變更往往會牽涉質量標準的變更。質量標準的變更往往還涉及到藥典委員會這一部門。舊的質量標準如果被藥典委員會所認可了，想要變更是非常難的，而且多年以來沒有聽到變更成功的。在我國，質量標準方法只能提升，成分含量只能提升，如果過往的標準有出錯，企業沒有糾錯的機會。甚至個別產品還出現國家的藥典標準化學藥原研都難以達到的情況。質量標準的變更流程如何更合理有待商榷。