BTK，即布魯頓酪氨酸蛋白激酶（Bruton’s tyrosine kinase），是B細(xì)胞受體通路重要信號分子，在B細(xì)胞的各個發(fā)育階段表達(dá)，參與調(diào)控B細(xì)胞的增殖、分化與凋亡，在惡性B細(xì)胞的生存及擴(kuò)散中起著重要作用，是針對B細(xì)胞類腫瘤及B細(xì)胞類免疫疾病的研究熱點。

來源：www.reistonebio.com

當(dāng)前，BTK抑制劑已經(jīng)上市的產(chǎn)品共有4款，分別是：伊布替尼、阿卡替尼、tirabrutinib和澤布替尼。然而，市場表現(xiàn)仍然是伊布替尼一家獨大，2020年將突破100億美元大關(guān)，持續(xù)擔(dān)當(dāng)BTK領(lǐng)域的“仙界領(lǐng)袖”。

正所謂，人紅是非多，后起之星都在努力著將伊布替尼拉下神壇。在下月即將召開的62屆美國血液學(xué)會（ASH）年會上，包括伊布替尼、阿卡替尼、澤布替尼、奧布替尼以及二代BTK抑制劑LOXO-305等都帶來了各自修煉成果。

你方唱罷我登臺：共價BTKi研究結(jié)果

作為首登仙位的伊布替尼，雖然存在選擇性等一些問題，但卻牢牢把控著市場脈搏，也未停止自身的進(jìn)階之路。至今，伊布替尼已經(jīng)獲批了包括慢性淋巴細(xì)胞白血病、小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥、移植物抗宿主病和邊緣區(qū)淋巴瘤等6個適應(yīng)癥，同時也在探索聯(lián)合用藥解決自身的耐藥問題等。本屆會議伊布替尼也帶來多項研究成功，但更多的是長期隨訪數(shù)據(jù)。阿卡替尼、澤布替尼和奧布替尼在本屆ASH會議也是眾多研究發(fā)布，限于篇幅我們不能全部收列于此，僅對這幾款上市或即將上的藥物進(jìn)行一次適應(yīng)癥的選擇性比較。

來源：NextPharma數(shù)據(jù)庫

一、CLL/SLL：伊布替尼 vs阿卡替尼vs 澤布替尼 vs 奧布替尼

慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）/小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤（SLL）是BTK產(chǎn)品的重要領(lǐng)域，上市的4款產(chǎn)品中，3個覆蓋該適應(yīng)癥，處于國內(nèi)上市審批階段的奧布替尼也將該適應(yīng)癥與MCL一起作為首發(fā)領(lǐng)域。

1. 伊布替尼

Long-Term Efficacy of First-Line Ibrutinib Treatment for ChronicLymphocytic Leukemia （CLL）With 4 Years of Follow-Up in Patients With TP53 Aberrations （del（17p） or TP53Mutation）: A Pooled Analysis From 4 Clinical Trials

伊布替尼在CLL/SLL一線治療的多個隨機(jī)Ⅲ期研究中顯示出顯著的PFS和OS獲益。基于單藥或聯(lián)合治療的報告進(jìn)一步證明，伊布替尼在一線和復(fù)發(fā)/難治性攜帶TP53異常的患者有良好的PFS益處，但長期預(yù)后數(shù)據(jù)有限。通過收集4項臨床數(shù)據(jù)PCYC-1122e，PCYC-1130，ECOG1912 和RESONATE-2，研究人員進(jìn)行了匯總分析，以評估伊布替尼一線治療伴TP53異常CLL患者的長期療效和安全性。

最終89例患者納入合并分析。45例患者接受伊布替尼單藥治療，44例患者接受伊布替尼聯(lián)合抗CD20藥物治療。中位隨訪時間為50個月，中位PFS未達(dá)到（95%CI:67個月-not estimable；圖1A）。48個月時，PFS率為79%，OS率為88%（圖1B）。伊布替尼治療的中位持續(xù)時間為46個月。≥3級的不良事件包括感染、高血壓、心房顫動和大出血。在平均4年的隨訪中，伊布替尼一線治療TP53異常CLL顯示了持續(xù)的功效，展現(xiàn)了較高的PFS和OS。盡管TP53異常患者仍有進(jìn)展的風(fēng)險，但伊布替尼一線治療已部分克服了這一高危人群的不良預(yù)后，4年P(guān)FS率和OS率分別為79%和88%。

來源：AHA 2020，下同

Outcomes of First-Line Ibrutinib in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma （CLL/SLL） and High-Risk Genomic Features with up to 6.5 Years Follow-up:Integrated Analysis of Two Phase 3 Studies （RESONATE-2and iLLUMINATE）

今年ASH會議上，伊布替尼除了上面的數(shù)據(jù)分析之外，仍有很多。在這項分析中，研究者再次納入RESONATE-2研究，并結(jié)合另外一項Ⅲ期研究（iLLUMINATE），匯總分析了基于伊布替尼（ibr）或苯丁酸氮芥（clb）一線治療的498名患者，中位隨訪時間為49.1 個月的預(yù)后結(jié)果。

結(jié)果顯示，伊布替尼治療對有/無高風(fēng)險基因組特征患者的PFS和ORR獲益具有相似性，并證實了基于ibr的治療相比clb（±obinutuzumab）有明顯的PFS和ORR獲益，治療效果與細(xì)胞遺傳學(xué)和突變風(fēng)險特征無關(guān)，包括具有未突變IGHV、NOTCH1突變以及del（17p）/ TP53/BIRC3突變的最高風(fēng)險分類。

Real-World Outcomes of Patients Treated with Single-Agent Ibrutinib forChronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma （CLL/SLL）: A Systematic Review andMeta-Analysis

房顫、出血和真菌感染等不良事件是導(dǎo)致伊布替尼停藥的主要原因。真實世界研究提示，與臨床試驗相比，臨床實踐中與伊布替尼相關(guān)的不良事件發(fā)生率更高，劑量減少和停藥更常見，盡管存在相互矛盾的證據(jù)。確實，在本屆ASH會議上，也有伊布替尼停藥后仍可以獲得長期治療獲益的研究披露。

該研究旨在系統(tǒng)回顧和分析伊布替尼治療CLL患者的真實毒性和耐受性，從4458篇標(biāo)題和摘要中篩選出25篇全文研究進(jìn)行Meta分析。任何出血發(fā)生率為5.4-54.1次/100人年，嚴(yán)重出血的發(fā)生率為0-6.4次/100人年，感染率為每9.2-49.8次/100人年，心房纖顫的發(fā)生率為2.5-26.0次/100人年。通過中等質(zhì)量研究的meta分析，每100人/年的房顫風(fēng)險匯總估計為7.0（95％CI 5.8，8.2），劑量減少的概率從每100人每年15.1到26.8次不等，并且劑量減少不會影響結(jié)果。停藥率為6.4至55.2次（100人/年），停藥最常見的原因是不良事件。需要注意的是，由于患者特征和結(jié)果確定的異質(zhì)性，該研究存在許多局限性。

其他有關(guān)伊布替尼在該領(lǐng)域的研究進(jìn)展請參與ASH網(wǎng)站摘要。

2. 阿卡替尼

Acalabrutinib Vs Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximabin Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: Ascend Final Results

阿卡替尼（acala）是一種新一代、高選擇性的共價BTK抑制劑，已被美國FDA批準(zhǔn)用于慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）患者，包括復(fù)發(fā)/難治性（R/R）CLL。在預(yù)先的ASCEND中期分析中，對R/R CLL患者單獨使用acala與艾德拉尼（Id）加利妥昔單抗（R）（IdR）或苯達(dá)莫司汀（B）加R（BR）的有效性和安全性進(jìn)行了分析，本次報告了該研究的最終結(jié)果。

這項隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽的Ⅲ期研究共招募310例患者（acala，n=155；IdR，n=119；BR，n=36），中位年齡67歲（ del（17p）16％，del（11q）27％，Rai 3/4 42％）。中位隨訪22個月時，阿卡替尼相比IdR/BR顯著延長了研究者評估的PFS（中位數(shù)：NR vs 16.8 m；HR：0.27，P <0.0001）；阿卡替尼組和IdR/BR組的18月PFS率分別為82％和48％，ORR分別為80％和84％。常見不良事件（AEs）如下表所示，AEs導(dǎo)致患者停藥的概率分別為16％（acala）、56％（IdR）和17％（BR）。

其他有關(guān)阿卡替尼在該領(lǐng)域的研究進(jìn)展請參與ASH網(wǎng)站摘要。

3. 澤布替尼

澤布替尼在本屆ASH也即將公布多項CLL/SLL領(lǐng)域的研究進(jìn)展，為便于藥物間的對比，本文僅描述單藥治療研究，其他有關(guān)澤布替尼在該領(lǐng)域的研究進(jìn)展請參見ASH網(wǎng)站摘要。

Efficacy and Safety of Zanubrutinib in Patients with Treatment-Na?ve （TN） Chronic Lymphocytic Leukemia （CLL） or Small Lymphocytic Lymphoma （SLL） with del（17p）: Follow-up Results from Arm C of the SEQUOIA （BGB-3111-304） Trial

澤布替尼SEQUOIA研究隊列C（Arm C）是一項大型隊列研究，針對攜帶del（17p）的TN CLL/SLL患者開展。中位隨訪10個月的數(shù)據(jù)分析已經(jīng)在2019年發(fā)表，本次報告了針對這一隊列的最新安全性和有效性分析。

截至2020年4月15日，入組109名患者的中位隨訪時間為18.2個月，97例患者仍在接受澤布替尼治療。最佳總緩解率（ORR）為94.5％（3.7％完全緩解[CR]或未完全骨髓恢復(fù)的CR，87.2％部分緩解[PR]，3.7％伴淋巴細(xì)胞增多的PR，4.6％疾病穩(wěn)定，0.9％疾病進(jìn)展）。中位無進(jìn)展生存期（PFS）、反應(yīng)持續(xù)時間（DoR）和總體生存期（OS）數(shù)據(jù)尚未成熟。通過長期隨訪，≥10％的治療相關(guān)不良事件（AEs）包括挫傷、上呼吸道感染、中性粒細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少、腹瀉、惡心、便秘、皮疹、背痛、咳嗽、關(guān)節(jié)痛和疲勞。

澤布替尼單藥治療del（17p）TN CLL / SLL pts的隨訪結(jié)果顯示，在該高危人群的反應(yīng)持久性強(qiáng)，預(yù)估的18個月PFS、DoR和OS率分別為88.6％，84.0％和95.1％，且一般耐受性良好，由于AE導(dǎo)致的停藥率低。這些數(shù)據(jù)支持澤布替尼在高危疾病患者一線治療中的潛在效用。

4. 奧布替尼

奧布替尼（Orelabrutinib，ICP-022）也是一種新型、高選擇性的不可逆BTK抑制劑，目前處于國內(nèi)上市申請的審評階段。此前報道的I/II期數(shù)據(jù)顯示，奧布替尼在R/R CLL/SLL患者中具有高生物利用度，每天口服150 mg，24小時內(nèi)BTK占有率約為100％，并展現(xiàn)了出色的安全性和療效。

Updated Results from the Phase II Study of Orelabrutinib Monotherapy in Chinese Patients with Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small CellLeukemia

本次會議上公布了奧布替尼對中國R/R CLL/SLL患者的長期治療后評價。該研究是一項開放、多中心、II期研究，共納入80例R/R CLL（n=70）/SLL（n=10）患者，中位隨訪時間為14.3個月。對于經(jīng)過至少12個周期治療的患者，獨立審評委員會（IRC）評估的ORR為91.3％，CR率、PR率和PR-L率分別為10.0％、63.8％和17.5％，中位DOR和PFS尚未達(dá)到。預(yù)估的12個月DOR、PFS、OS率分別為77.1％、81.1％和86.3％。Del（17p）和/或TP53突變、Del（11q）和未突變IGHV患者的ORR分別為100％、94.7％和93.9％。

安全性方面，大多數(shù)AEs為輕度至中度，與首次報道的安全性相似，未發(fā)現(xiàn)新的毒性問題。這項擴(kuò)展的研究的更新數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實了奧布替尼治療R/R CLL患者具有較高的CR率、持久應(yīng)答和可耐受的安全性。其他有關(guān)奧布替尼在該領(lǐng)域的研究進(jìn)展請參與ASH網(wǎng)站摘要。

基于FDA資料和本屆會議數(shù)據(jù)，BTK抑制劑單藥針對CLL/SLL的有效性數(shù)據(jù)列于下表：

注：1y：表示1年；m表示Median（95%Cl）；

斜字體表示估算數(shù)值；

*結(jié)合FDA資料數(shù)據(jù)

以上數(shù)據(jù)對比主要基于FDA資料（若已批準(zhǔn)相關(guān)適應(yīng)癥）及本次會議更新和披露數(shù)據(jù)，為方便對比，對試驗有所篩選，并不代表產(chǎn)品對該適應(yīng)癥的最終成熟數(shù)據(jù)，也不構(gòu)成對相關(guān)產(chǎn)品優(yōu)劣性的判斷依據(jù)，僅供讀者參考（下同）。

二、MCL：奧布替尼 vs 伊布替尼 vs 阿卡替尼 vs 澤布替尼

套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）同樣是已上市BTK藥物的重要競爭領(lǐng)域，伊布替尼、阿卡替尼和澤布替尼均是基于加速批準(zhǔn)用于2線及以上MCL治療。以下根據(jù)本屆會議摘要，僅整理奧布替尼在該適應(yīng)癥中的進(jìn)展數(shù)據(jù)，并根據(jù)伊布替尼、阿卡替尼和澤布替尼的上市（FDA）資料進(jìn)行簡單分析。

1. 奧布替尼

Long-Term Safety and Efficacy of Orelabrutinib Monotherapy in Chinese Patients with Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma: A Multicenter， Open-Label， Phase II Study

今年ASH上披露了一項奧布替尼單藥治療中國復(fù)發(fā)/難治套細(xì)胞淋巴瘤的開放、多中心、兩個階段的II期研究數(shù)據(jù)，該研究共納入106名患者（IV期為73.6％，III期為20.8％），中位隨訪時間為15.0個月。

根據(jù)方案分析，87.9％的患者達(dá)到了ORR，93.9％患者實現(xiàn)了疾病控制。未達(dá)到其他評估終點的中位時間（DOR、PFS、OS），12個月的DOR率為73.7％，PFS和OS率分別為70.8％和88.7％。研究人員預(yù)計，隨著治療時間的延長，深度反應(yīng)的發(fā)生率會更高。進(jìn)一步的分析表明，奧布替尼在所有亞組（年齡、性別、狀態(tài)、階段、既往治療等）中均有效，且與中位隨訪10.5個月的安全性數(shù)據(jù)相比，不良事件發(fā)生率僅略有增加，安全性特征基本一致。

基于FDA資料和本屆會議奧布替尼數(shù)據(jù)，BTK抑制劑單藥針對MCL的有效性數(shù)據(jù)列于下表：

*基于研究者評估數(shù)據(jù)

至于BTK其他適應(yīng)癥，如華氏巨球蛋白血癥、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤等，目前的競爭態(tài)勢仍不是很激烈，鑒于篇幅，本次會議相關(guān)內(nèi)容不再整理。

值得一提的是，BTKi在相同適應(yīng)癥的競爭過程中，不僅要考慮藥物的治療效果（ORR/PFS/OS），還應(yīng)最大程度改善安全性并考慮藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)價值。相關(guān)研究者在本屆ASH會議上披露了伊布替尼vs阿卡替尼的安全性分析和伊布替尼 vs 阿卡替尼 vs 澤布替尼的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價。

三、安全性：伊布替尼 vs 阿卡替尼

Adverse Events in Clinical Trials of Ibrutinib and Acalabrutinib for B-Cell Lymphoproliferative Disorders: A Systematic Review and Network Meta-Analysis

研究者檢索了PubMed、Embase、Scopus和Web of Science數(shù)據(jù)庫截止至2019年11月15日的全文文獻(xiàn)，最終納入27項前瞻性臨床試驗（包括12項多中心單臂、9項多中心隨機(jī)、5項單中心單臂和1項單中心隨機(jī)），分析了17種與相關(guān)藥物的不良反應(yīng)和停藥率。來自3207名患者的數(shù)據(jù)分為3組：伊布替尼、伊布替尼加CD20抗體組和阿卡替尼組，采用增強(qiáng)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)Meta分析和Meta分析。

伊布替尼最常見（>20％）的所有等級AEs為腹瀉（46％）、肌痛/關(guān)節(jié)痛（37％）、疲勞（33％）、咳嗽（26％）、貧血（23％）、血小板減少癥（22％）和發(fā)熱（ 21％）。阿卡替尼最常見的所有等級AEs為頭痛（37％）、腹瀉（30％）、周圍性水腫（21％）、疲勞（20％）和肌痛/關(guān)節(jié)痛（16％）。

最常見的任何等級心血管AEs在伊布替尼為出血/淤青（32％）、高血壓（23％）和房顫（9％），在阿卡替尼則是出血/淤青（41％）和高血壓（6％，95％1-11％）。伊布替尼組與伊布替尼加抗CD20抗體的AE發(fā)生率相似，因此將數(shù)據(jù)匯總分析。

在所有AEs中，伊布替尼治療組的任何級別頭痛（12％ vs 37％）和感染（35％ vs 57％）發(fā)生率存在顯著差異，阿卡替尼組的任何級別肌痛/關(guān)節(jié)痛（16％ vs 37％）、貧血（6％ vs 23％）、血小板減少癥（5％ vs22％）和高血壓（6％ vs 23％）也有顯著差異。

對中位隨訪時間和年齡進(jìn)行校正后，阿卡替尼和伊布替尼之間的出血/淤青率和任何級別感染率均無顯著差異。但是，任何級別的高血壓（OR 0.26， p<0.0001）、3級高血壓（OR 0.15， p<0.0001）、任何級別的房顫（OR 0.35， p=0.0012）、3級房顫（OR 0.04， p=0.0009）和3級感染（OR 0.62， p=0.003）有顯著差異。與伊布替尼相比，阿卡替尼似乎具有整體改善的安全性，對于貧血、血小板減少癥和心血管AEs尤其如此。

四、經(jīng)濟(jì)學(xué)評價：伊布替尼 vs 阿卡替尼 vs 澤布替尼

Economic Evaluation of Ibrutinib Versus Acalabrutinib Versus Zanubrutinib for Patients with Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma

第一代BTKi（伊布替尼）和第二代BTKi（阿卡替尼和澤布替尼）在治療R/R MCL方面相比常規(guī)療法顯著提高了療效和安全性。在沒有頭對頭臨床試驗直接比較的情況下，間接比較提示一、二代BTKi在安全性和功效方面可能存在差異。研究人員使用來自第二代BTKi的I/II期臨床試驗證據(jù)，從美國付費者的角度評估了伊布替尼、阿卡替尼和澤布替尼在治療R/RMCL患者中的成本效果。

這項分析是在患者整個生命周期中進(jìn)行，以健康效用作為結(jié)局指標(biāo)，對每一種治療方案進(jìn)行成本分析，基于PFS的生命年（LY）以及基于PFS的質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）的統(tǒng)計計算。通過基本和概率敏感性分析對增量成本-效果比（ICER）和增量成本-效用比（ICUR）進(jìn)行了估算。

如表中所示，阿卡替尼和澤布替尼相比伊布替尼有更好的臨床預(yù)后，基于PFS的增量LY分別為1.61和0.98，基于PFS的增量QALY分別為1.27和0.77。與伊布替尼相比，阿卡替尼和澤布替尼增加的成本分別為110,931美元和64,624美元（QALYg）。在概率分析中，增量成本-效果比（阿卡替尼為61,689美元/LYg，澤布替尼為53,438美元/LYg）和增量成本-效用比（阿卡替尼為86,750美元/QALYg，澤布替尼為82,897美元/QALYg）均低于美國腫瘤治療支付意愿（WTP）的閾值（100,000-150,000美元/QALYg）。成本效果可接受曲線表明，阿卡替尼、澤布替尼和伊布替尼具有成本效果的概率分別為50%，34%和16%。

吾將上下而求索：二代BTKi最新進(jìn)展

相較于上市藥物，臨床在研的BTKi同樣備受關(guān)注，尤其在適應(yīng)癥的拓展上，比如多發(fā)性硬化癥。然而，既然是血液病學(xué)會，恐怕臨床研究中最受關(guān)注的非二代BTKi莫屬。本屆會議上，二代BTK抑制劑LOXO-305帶來了兩項研究成果。

LOXO-305， A Next Generation， Highly Selective，Non-Covalent BTK Inhibitor in Previously Treated CLL/SLL: Results from thePhase 1/2 BRUIN Study

盡管共價BTKi具有顯著的療效，但可能因產(chǎn)生耐藥性或不良事件而導(dǎo)致治療失敗。存在BTK半胱氨酸結(jié)合位點（C481）突變的情況下，共價BTKi的活性也會明顯降低或消失。此外，口服生物利用度低，半衰期短的藥理缺陷也可能導(dǎo)致BTK靶標(biāo)覆蓋率不理想。為了解決這些局限性，開發(fā)了一種高選擇性、非共價的BTKi LOXO-305，可抑制野生型（WT）和C481突變的BTK，且具有低nM效價。BRUIN試驗即旨在確定LOXO-305在B細(xì)胞惡性腫瘤患者中的安全性和早期療效。

BRUIN是一項多中心I/II期臨床試驗，招募了186例接受過> 2種先前療法的晚期B細(xì)胞惡性腫瘤患者（94 CLL/SLL、38 MCL、19 DLBCL、17WM、6 FL、5 MZL和7其他[B-PLL和Richter轉(zhuǎn)化]），接受7個劑量水平（25mg至300mg QD）治療。在QD≥100mg的劑量給予LOXO-305時，表現(xiàn)出較高的口服暴露量，在整個給藥間隔中超過BTK IC90，沒有DLT或劑量減少。與LOXO-305的選擇性一致，≥10％的患者（n=186）唯一出現(xiàn)的任何級別的不良事件是疲勞（16％）和腹瀉（15％）。在25 mgQD的首劑水平觀察到治療反應(yīng)，選擇200mg QD作為RP2D用于將來的研究。

至數(shù)據(jù)截止日期，94名CLL/SLL患者中仍有88 例（94％）接受治療，65例可評估療效。所有患者的中位隨訪時間為3個月，應(yīng)答者為6.7個月。結(jié)果顯示：ORR為57％（23例PR、14例PR-L、26例SD、1例PD和1例NE），尚有29例正在等待初次放射學(xué)評估。正如共價BTK抑制劑所觀察到的，隨著時間的延遲，反應(yīng)會加深。在隨訪至少6個月的患者中（n=26），ORR為77％。且客觀反應(yīng)率不受BTK C481突變存在與否、BTKi停藥原因或先前治療類別影響。隨訪時間最長的患者已接受治療13.5個月，目前仍在進(jìn)行中。

在另一個會議摘要中，同樣是基于BRUIN研究報告了針對疾病亞型的有效性分析，結(jié)果顯示了相似的療效和安全性。在以RP2D（200mg QD）開始的20例可評估療效MCL患者中，ORR達(dá)到了65％；在15例WM療效可評估患者中，ORR為60％，并且在接受過BTKi治療的亞組中也達(dá)到60％。可見，經(jīng)過多次先前治療后，包括采用共價BTKi和BCL2抑制劑，LOXO-305在預(yù)后不良的CLL/SLL患者中仍顯示出有希望的療效。重要的是，LOXO-305的活性不僅限于具有BTK C481突變的患者，具有廣泛的治療指數(shù)，并有良好的耐受性。

小結(jié)：抓命脈、促發(fā)展

縱觀阿卡替尼、澤布替尼上市以來，均處于緩慢的放量過程。首先，或許與獲批適應(yīng)癥有關(guān)，澤布替尼在美國僅獲批二線MCL，雖然阿卡替尼在去年增加了CLL/SLL適應(yīng)癥，但相較于伊布替尼，這兩個藥物的治療領(lǐng)域本就不占優(yōu)勢。況且，MCL、CLL/SLL本就不是超大瘤種，阿卡替尼、澤布替尼的全球進(jìn)展也落后于伊布替尼。盡管基于本次會議披露數(shù)據(jù)，阿卡替尼在安全性和經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中優(yōu)于伊布替尼，但想要從伊布替尼手中“搶奪市場”，阿卡替尼、澤布替尼都有很長的道路要走。

其次，國內(nèi)市場仍有待培育、挖掘和開發(fā)。中國雖然同樣是發(fā)病率低，但人口基數(shù)大，老齡化加速，市場仍存在增量。然而，根據(jù)醫(yī)藥魔方IPM數(shù)據(jù)顯示，伊布替尼2019年國內(nèi)銷售數(shù)據(jù)不足1億美元，對于今年6月獲批的澤布替尼來說，在“前有狼（伊布替尼），后有虎（奧布替尼）”中采取合適的操作技術(shù)和推廣策略將更加重要。

第三，國內(nèi)市場目前僅獲批伊布替尼、澤布替尼，奧布替尼有望于近期獲批上市，阿卡替尼仍未提交上市申請。可以預(yù)見，更激烈的競爭將在澤布替尼和奧布替尼之間展開。奧布替尼目前一直在強(qiáng)調(diào)其高有效率，正如本屆會議披露的結(jié)果所顯示，在R/R CLL/SLL中無論是整體人群還是亞組，客觀反應(yīng)率確實很高，甚至可以說優(yōu)于澤布替尼，但高反應(yīng)率可能并未全部轉(zhuǎn)化為治療獲益，澤布替尼在預(yù)估1年P(guān)FS率上展現(xiàn)了更優(yōu)（非顯著）的趨勢。不過，這兩款藥物走的都是有條件審批上市，也就是說數(shù)據(jù)尚未成熟，目前的優(yōu)劣并不能預(yù)判最終的勝出，仍然需要開展Ⅲ期臨床來證明自己。

第四，中國的國情異于國外，商業(yè)保險覆蓋率低，農(nóng)村低收入人群占據(jù)更大的比例。藥品能否納入醫(yī)保報銷范圍，就顯得尤為重要，而伊布替尼已經(jīng)通過談判率先進(jìn)入醫(yī)保。不在同一個競爭平臺，必然要付出更多代價。今年P(guān)D-1各家的“虎視眈眈”也足以佐證，甚至有人猜測，正是醫(yī)保之爭釀造了PD-1的“黑天鵝”事件。澤布替尼今年能否進(jìn)入醫(yī)保，且看近期談判結(jié)果。