來源 | 賽柏藍

作者 | 小春

誰會是第一個挖到金子的人？值得期待。

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石藥官宣大動作

8月23日晚間，石藥集團發布公告稱，與康寧杰瑞就康寧杰瑞在研的HER2雙特異性抗體KN026達成合作協議。

根據協議，石藥集團子公司津曼特生物將獲得KN026作為單藥及聯合PD-L1/CTLA-4雙抗KN046治療乳腺癌、胃癌的中國權益，同時與康寧杰瑞共同開發KN026其他適應癥，包括KN026單藥及聯合用藥。

而康寧杰瑞則將獲得最高10億元的預付款及里程碑付款，其中包括收取1.5億元的預付款、最多4.5億元的開發里程碑付款，不超過4億元的銷售里程碑付款。此外，還可獲得兩位數的分級銷售提成。

公告顯示，KN026是康寧杰瑞研發的具有自主知識產權的靶向HER2的雙特異性抗體藥物，目前正在中美同步展開多項I/II期臨床研究，用于評估治療HER2中低表達或HER2陽性乳腺癌、晚期HER2陽性胃癌和胃食管結合部癌及其它HER2陽性實體瘤等適應癥的潛力。

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市場前景廣闊

據了解，KN026在全球的HER2雙抗中，研發進度處于領先地位。

晚期乳腺癌方面，KN026的臨床數據反映優于曲妥珠聯合帕妥珠的療效。此外，因為注射一次更加方便，預計患者接受該藥物的意愿更高。在治療后線胃癌方面，KN046+KN026 組合已經在之前的臨床中表現了大幅度優于二線胃癌方案的早期數據，并獲得 FDA 授予孤兒藥認定，有望于2023年遞交上市申請。據此，海通證券分析指出，其胃癌這一適應癥的上市成功率在70%，并且有望獲得較大市場份額。

此前，康寧杰瑞與賽諾菲達成戰略合作，雙方將共同針對HER2陽性乳腺癌患者，推進KN026與泰索帝(Docetaxel) 聯合用藥的臨床試驗。根據協議條款，在達到特定臨床里程碑后，賽諾菲將有權在獨占期內協商獲得 KN026的獨家許可引進權。

雙特異性抗體研發難度大，合作研發有利于加快藥物商業化進程。此外，海通證券認為，如果KN026達成占據HER2市場空間達三分二的美國及歐洲 license-out，上述交易規模將十分可觀。

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加碼雙抗

這并不是石藥集團第一次涉足雙抗類藥物。

早在2018年1月，石藥集團就領投友芝友生物累計5.14 億元人民幣，用于完成M802和M701兩個項目的臨床前研究，而友芝友生物是中國進行雙特異性抗體藥物研制領域的領先企業。

除此之外，石藥集團近年來在新藥研發方面持續發力。

石藥2021年一季度財報顯示，公司報告期內的研發費用達人民幣6.91億元，同比增加21.7%，約占成藥業務收入的12.6%。目前在研項目約300個，主要聚焦于腫瘤、自身免疫、精神神經、消化和代謝、心腦血管系統及抗感染治療領域。

財報稱，未來三年，石藥集團預計將上市新產品60多個，其中預計市場空間超過人民幣10億元的重磅品種將不少于15個。石藥對米托蒽醌脂質體、多西他賽白蛋白納米粒、紫杉醇白蛋白納米粒（速溶）等產品的市場前景寄予厚望。

除自主研發外，石藥集團亦在尋求外界合作收購的機會以完善企業的研管線。

今年年初，石藥集團取得甲磺酸瑞澤替尼膠囊及CM310的授權及商業化權利，今年5月，甲磺酸瑞澤替尼膠囊的中國上市申請獲得受理。此次加碼特異性雙抗領域，將KN026收入囊中，石藥集團將獲得什么樣的收獲還有待觀察。

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備受矚目的雙抗市場

近十年來，全球每年新開的雙抗臨床試驗數量逐年增加。據粵開證券不完全統計，目前全球大概有131個雙抗藥物臨床試驗項目。從適應癥來看，上述項目88%布局腫瘤領域，從靶點來看，主要集中于CD3、PD-1/PD-L1、HER2、EGFR等靶點。

雙抗領域的研發備受關注，主要是得益于單抗藥物在市場上的優異表現。

有數據統計，單抗藥物已從2014年的883億美元增長至2019年1,639億美元，五年間實現翻倍增長，年復合增長率遠高于全球生物藥年復合增長率。2019年全球銷量排名前20的藥品中，單抗占據9個席位。

雙抗是單抗的進一步發展，加上高應答率、高特異性、低毒性、成本適中等特征，被認為是下一個可能誕生重磅品種的富礦。

據頭豹研究院分析，預計中國雙特異性抗體行業市場規模將快速增長，到2024年，行業市場規模將達到50億元人民幣。

目前，國內投入雙抗研究的眾多企業中，從臨床進展來看，康方生物和康寧杰瑞臨床速度較快，從研發數量來看，信達生物和百濟神州研發管線均有6款雙抗產品，居于前列。

此外，恒瑞醫藥、君實生物、貝達藥業、友芝友生物等均涉足雙特異性抗體的研究開發。億帆醫藥、賽升藥業、步長制藥等企業亦通過投資、兼幵收購 、License in等方式切入雙抗創新藥的研發浪潮。

值得注意的是，雙特異性抗體在藥品商業化的過程中面臨諸多挑戰。

目前，全球共有四款雙特異性抗體獲批上市，Trion Parma靶向CD3和EpCAM的卡妥索單抗（Catumaxomab）、安進靶向CD3和CD19的倍林妥莫雙抗（Blinatumomab）、羅氏靶向FIX和FX的艾美賽珠單抗（Emicizumab）、強生公司靶向EGFR×c-Met 的Rybrevant。

其中，艾美賽珠單抗2020年營收達到24億美元，但卡妥索單抗由于藥物理念超前，銷售表現不佳等原因于2017年退市。

據頭豹研究院分析，雙特異性抗體的商業化成功的關鍵包括但不限于藥品大規模生產設施的建設，廠商專利不受非法侵害，在替代性藥品及競爭性同類產品中取得優勢競爭地位，產品療效于安全性平衡得當等方面。

安信證券認為，對于國內企業來說，雙抗藥物是其保持乃至進一步拓展已有優勢的最優選項之一；而對新興的 Biotech 來說，雙抗藥物又是為數不多可以讓其實現彎道超車的技術選擇。目前，國內外的雙抗類藥物研發大多處于臨床研究的階段，誰會是第一個挖到金子的人值得期待。