來源 | 賽柏藍(lán)

作者 | 小春

上市不足半年，便有藥企遞交仿制藥上市申請(qǐng)

01

首仿來襲

8 月 13 日，NMPA 官網(wǎng)顯示，豪森藥業(yè)的恩扎盧胺軟膠囊的仿制藥上市申請(qǐng)進(jìn)入行政審批階段，有望在近日獲批。

恩扎盧胺最早是安斯泰來和 Medivation 共同開發(fā)的新一代雄激素受體抑制劑，2012年8月獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療晚期去勢(shì)抵抗前列腺癌，2016 年 8 月輝瑞以 140 億美元收購 Medivation 公司將該品種收入囊中。

2019年，恩扎盧胺全球銷售額超過40億美元，大幅超越其他同類產(chǎn)品，2020年，其全球銷售額再創(chuàng)新高，達(dá)到43.9億美元，進(jìn)入全球藥品銷售榜單Top20，被稱為前列腺癌市場(chǎng)上當(dāng)之無愧的超級(jí)重磅炸彈。

2019 年 11 月，恩扎盧胺獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，用于雄激素剝奪治療（ADT）失敗后無癥狀或有輕微癥狀且未接受化療的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）成年患者，正式進(jìn)入中國市場(chǎng)。

2020年，恩扎盧胺又獲批新適應(yīng)癥，用于非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）成年男性患者，同年恩扎盧胺還通過談判降價(jià)78%進(jìn)入醫(yī)保乙類目錄，掛網(wǎng)價(jià)為69.6元（40mg）。

不過，近日廣東省藥學(xué)會(huì)下發(fā)《廣東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗腫瘤藥物分級(jí)管理指導(dǎo)意見》，列出了78個(gè)限制使用抗腫瘤藥物，嚴(yán)格限定了處方抗腫瘤藥物醫(yī)生級(jí)別和權(quán)限范圍。恩扎盧胺軟膠囊（安可坦）也位列其中。

據(jù)了解，抗腫瘤藥物分級(jí)后，能夠處方抗腫瘤藥物醫(yī)務(wù)人員必須經(jīng)過申請(qǐng)、培訓(xùn)后才能獲得相應(yīng)級(jí)別的抗腫瘤藥物處方權(quán)限，能夠處方抗腫瘤藥物的醫(yī)生大大減少。廣東作為用藥大省，恩扎盧胺接下來的銷售或?qū)⒁虼耸艿揭欢ǖ挠绊憽?/span>

02

市場(chǎng)廣闊

前列腺癌目前是全世界范圍內(nèi)第二常見的男性腫瘤，僅次于肺癌，其高發(fā)年齡為65~80歲，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)不斷提高，60歲以上患者比重超過93%。近年來，中國前列腺癌的發(fā)病率越來越高，世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，2020年中國新發(fā)前列腺癌患者約為12萬人。

此外，由于PSA篩查和直腸指檢在國內(nèi)普及率低，超過50%中國前列腺癌患者初診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移。去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）是疾病的終末期，整體的生存率較低，中位生存期不足兩年，既往的治療方案并不能完全滿足這部分患者的臨床需求。

恩扎盧胺獲批CRPC新適應(yīng)癥主要是基于一項(xiàng)PROSPER試驗(yàn)結(jié)果，該實(shí)驗(yàn)評(píng)估了恩扎盧胺聯(lián)合ADT與安慰劑聯(lián)合ADT對(duì)1401名前列腺特異性抗原水平迅速升高的nmCRPC男性患者的治療結(jié)局。結(jié)果表明，與安慰劑聯(lián)合ADT相比，恩扎盧胺聯(lián)合ADT使患者的影像學(xué)進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了71%。

值得注意的是，除恩扎盧胺外，可用于治療CRPC還有奧拉帕利。2020年5月，美國FDA批準(zhǔn)奧拉帕利用于治療攜帶HRR突變（胚系/體系）且在NHA治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的mCRPC患者。近日，奧拉帕利也通過優(yōu)先審評(píng)在中國獲批了前列腺癌適應(yīng)癥。

03

專利挑戰(zhàn)

Insight數(shù)據(jù)庫顯示，目前國內(nèi)尚未有恩扎盧胺仿制藥獲批。豪森是審評(píng)進(jìn)展最快的一家，除豪森外，齊魯、科倫和沈陽紅旗制藥3家也遞交了上市申請(qǐng)，人福藥業(yè)今年 6 月也啟動(dòng)了BE試驗(yàn)，另外還有7家企業(yè)獲批臨床而尚未啟動(dòng)試驗(yàn)。

實(shí)際上，豪森在去年6月就遞交了上市申請(qǐng)，彼時(shí)恩扎盧胺在國內(nèi)上市剛剛半年，不過據(jù)Insight 數(shù)據(jù)庫，恩扎盧胺的化合物專利在國內(nèi)要到2026年才能到期。由于企業(yè)在專利到期之前即使獲批上市也暫時(shí)不能銷售，這期間很有可能有其他藥企追上來，豪森正式獲批后能獲得多少首仿紅利還是個(gè)未知數(shù)。不過據(jù)了解，復(fù)星醫(yī)藥國內(nèi)專利挑戰(zhàn)已成功。

近年來，國內(nèi)制藥企業(yè)在帶量采購等醫(yī)改政策的推動(dòng)下開始向高質(zhì)量方向發(fā)展，創(chuàng)新制劑研發(fā)難度大，周期長(zhǎng)，短期內(nèi)很難見效益，高端仿制藥成了不少企業(yè)的選擇。

首仿在仿制藥市場(chǎng)中具有特殊地位，一方面是由于首仿上市的藥品往往能夠搶占最多的市場(chǎng)，另一方面，國家也有意推動(dòng)首仿。此前，國家曾多次發(fā)布專利權(quán)到期、終止、無效且無仿制申請(qǐng)的藥品清單，所選均為具有明確臨床價(jià)值的藥品，其目的就在于引導(dǎo)藥企仿制，提高藥品可及性。

而除被動(dòng)等待藥品專利到期外，專利挑戰(zhàn)則是最快獲得首仿資格的捷徑，同樣受到國家的支持。《藥品專利糾紛早期解決機(jī)制實(shí)施辦法（試行）（征求意見稿）》就明確指出，“對(duì)首個(gè)挑戰(zhàn)專利成功且首個(gè)獲批上市的化學(xué)仿制藥品，給予市場(chǎng)獨(dú)占期?！?/span>

醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)曾報(bào)道，2017-2019年，國內(nèi)企業(yè)原研藥提出的專利無效請(qǐng)求中，國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局復(fù)審和無效審理部（原專利復(fù)審委員會(huì)）已作出審查決定的有60件。其中，“全部無效”決定占55%（33件），“部分無效”決定占33%（20件）。而“維持有效”決定僅涉及7件專利6個(gè)品種。

不過，雖然看似通過率很高，但專利挑戰(zhàn)必然會(huì)遭遇來自原研方的訴訟反擊，有的會(huì)一波三折甚至出現(xiàn)反轉(zhuǎn)。業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，專利挑戰(zhàn)具有一定的技術(shù)難度，是對(duì)藥企研發(fā)實(shí)力的考驗(yàn)。

在某種程度上，或許這也正是專利挑戰(zhàn)受到追捧的原因，證明我國仿制藥行業(yè)也確實(shí)正在向著高質(zhì)量發(fā)展的方向邁進(jìn)。