編者按：

3月27日，E藥經理人微信發布文章且后臺收到超過100條高質量評論，認同的有之，批評的有之，除了一位同行認為我們沒分清楚仿制藥和Me-too的定義，也沒搞清楚“囚徒困境”的定義，順路DISS了下我們水平外，其余全部都是在理性建設性地提出自己對目前醫藥產業創新現在的分析。

仔細分析，評論分為兩大陣營：產業界同行和投資界同行。

產業界同行點贊最高的評論是這樣的：

投資界是這樣的：

本文的作者是一位已經退休的生物技術研發專家，自己有一項原創的技術，也許是有感而發。他經常會對E藥經理人發布的文章與我們討論，可以感受到他對中國醫藥產業創新發展，有思考，且愛的深沉。這是他2021年1月在自己的linkin上發布的文章，一次討論中，他發給我們的。

事實上，在發布文章之前，我們討論過不同觀點的爭議，他感謝E藥經理人可以刊發。E藥經理人一直以來的使命是助力醫藥產業健康可持續發展，發展本身就意味著過程，過程中有挑戰、有思想觀點的爭議，這是再正常不過的事情。E藥經理人作為一個備受讀者喜愛和關注的信息和資源平臺，我們也希望能夠呈現更多不同的聲音，因為我們知道，只有你愛這個產業，你才會深刻的批評反思，而深刻的批評反思會讓每位身處不同位置的同行，找準自己的定位與方向。  

其實我們看到這些討論是欣喜的，因為在藥審改革前，在創新藥投資沒有那么備受關注之前，在仿制藥、中藥注射劑占據銷售額排名前列的時候，產業界和投資界是不會就創新是不是進入“囚徒困境”展開討論的，因為沒有基礎。這種討論本身就意味著中國醫藥創新已經進入到了新的階段，是在產生原創新藥和更符合未被滿足臨床價值的路上。

近期，E藥經理人訪談了眾多的創新藥企掌舵者和關注創新藥的投資人，都會問同一個問題， 中國的原創新藥在哪里？何時以什么樣的方式出現？還有哪些短板需要克服？ 其實所有這些追問的背后，是對中國醫藥產業如何在國際市場上占據一席之地的深切期待。問題千頭萬緒，路徑各有不同，商業模式不分優劣，戰略戰術也不分高下，每家公司都是在自身資源稟賦的基礎上，努力在競爭中跑出來。但是所有這些探索、努力、爭議，最終的落足點，必須是臨床價值。

今天這篇是本文作者的第二篇，是反思與批評后的建議，供大家閱讀討論，也歡迎大家留言，講出你的思考。  

以下正文：

中國醫藥創新，到底該怎么往下做？

首先要呼吁傳統的化學制藥企業要加快轉型生物制藥的步伐。生物制藥為過去無法成藥、不能治療的疾病帶來了新的藥物作用機制或新靶點，這為開發高利潤的創新藥打開了一扇大門，而且會持續一段時間（可能30年），是分子生物學進入制藥領域的時代紅利。

數據也證明藥品從小分子向生物制劑轉移的速度越來越快。2003年到2015年，12年間生物制劑占比僅上升了5.3%；而2015年~2020年，5年間生物制劑增加1萬億美元，市場份額攀升13.8%至33.6%。與此對應，小分子藥物市場份額同期下降至59.9%。

如果現在進入生物制藥領域，國內外、大小型、傳統和創新藥企之間就沒有那么大差距 （如大型、高質量的高通量化合物庫可供篩選的幾百萬種實體分子），可在全球和國際大藥企同臺競爭。如果錯過了時代給予這個行業的機會，企業就會失去發展壯大的好機會。

01 擁有國際國內市場競爭力的藥企才能生存發展下去  

2020年新肺冠疫情帶給我們的啟示就是：藥物研究、制藥工業和人類健康息息相關，要跟上時代的步伐，不僅在于解決就業，發展經濟，而且也是社會穩定和人民幸福的一個標志。

雖然小分子藥依然是藥物研發的重要領域，但生物大分子藥，尤其是靶向生物藥成功率高，對過去無法治療或者治療效果差的疾病能達到更好的療效。國際大型制藥企業近年很大一部分收益來自生物制藥，戰略轉型生物制藥趨勢十分明顯：2021-2026年，全球生物藥市場將達到5050億美元，占藥品市場的總份額將達到35%。2019年全球最暢銷的10個藥品中，已經有6個是大分子生物藥。排名第一的藥物是艾伯維的抗TNFα單抗Humira（修美樂），且連續8年蟬聯銷售冠軍。

相比之下，我國創新生物藥原創很少，許多大型藥企創新的方式主要是通過新藥引進（License-in）、過期專利藥仿制、Me-too、Me-better等，而且引進項目的產品大多只有該藥品大中華地區的商業化權益，不僅引進價格高昂，還要按一定比例給予授權方銷售分成。這些“微創新”可定向補充產品線，縮短創新藥研發周期，快速滿足患者的需求，尤其在品種相對少的時候能保證很可觀的收益。

創新藥技術引進就相當于“合資車”，仿制藥屬于“國產車”。 桑塔納對大眾公司來說并不是什么創新車型，但引入國內不僅是創新，而且并不妨礙在中國市場賺大錢；擴展適應證的“合資車”還可出口（license-out），大漲企業的創新氣勢，盈利更上一層樓。

在這樣的期望之下，許多仿制藥的生物制藥初創公司都得到了資本市場熱捧和推波助瀾，導致我國生物制藥創新明顯的高水平重復：PD-1/PD-L1靶點有關的藥物超過260種，臨床試驗階段有115個，全國有PD-1/L1產品的企業已超100家。

但是，國家為了促進制藥行業真正創新發展，提高國產藥的國際競爭力，2018年底開始推行集采和醫保談判，徹底顛覆中國制藥工業界仿制和創新藥物市場運營模式，尤其是2020年12月底的醫保談判，使三個國產廣譜抗癌藥PD-1單抗全部大幅降價進入醫保，不僅國內中標企業仿制藥利潤斷崖式下滑，尤其對大量尚在研發階段的創業型生物仿制藥及類似的企業敲響了警鐘。

最近國家衛健委等又發布了《關于進一步規范醫療行為促進合理醫療檢查的指導意見》，國家衛健委將組織制定國家臨床診療指南、臨床技術操作規范、合理用藥指導原則、臨床路徑等，這意味著未進臨床路徑的藥品或大面積淘汰。

這些都說明， 醫藥行業以仿制為主，以價格為競爭手段，缺乏原創新藥研能力的企業如果不轉型真正創新First-in-class藥物研發，不僅不能參與國際市場上的競爭，在國內市場也不會有生存的機會，也就是說只有能在國際市場上參與競爭的企業才能在國內市場發展下去 。

仿制藥以低的價格讓更多的患者收益，是非常需要和重要的。而原創新藥才能賦予國內藥企參與國際國內競爭的實力，為人類健康做出更大的貢獻，也是必不可少的。

但是我們不禁要問: 中國創新藥，尤其是生物制藥到底該怎么往下做？企業該怎么轉型？

02 不能期望Fast follow策略形成長期的競爭優勢和品牌

隨著我國生物制藥技術的快速更進，近幾年藥物創新步伐很快，Fast follow的跟進時間點已從上市藥物前移至II期、III期、甚至臨床前階段，競爭者的數量也從既往的幾家擴增到十幾家，也成就了一批Me-too，Me-better的品種及企業（有成功license-out的例子）。

但Fast follow只是將仿制前移，和國外藥物依然是同靶點。 以Claudin 18.2靶點來看，安斯泰來明顯是First-in-class，處于III期；但中國已出現近20家本土在研藥企，多個進入I期，在研項目類別有單抗、雙抗、ADC甚至CAR-T。類似的狀況也出現在PD-L1/TGF-β、Trop 2-ADC賽道上。  

各地園區建立的基因治療的技術引進創新平臺也是類似。另外，CAR-T細胞療法這樣的Fast follow引進創新在國內臨床試驗已經十分火熱。截止2020年6月底，全球共有670項CAR-T臨床試驗正在進行，中國目前開展CAR-T臨床試驗居全球首位，達357項?；颊吆蜕鐣θ绾呜摀鷦虞m幾百萬人民幣的“天價”費用還根本心中無底，行業內部也都認為“國內的醫保為CAR-T買單不現實”，這樣的創新藥物也看不到比外企降低價格的可能。

要看到歐美、日本大型或原創藥企也是區分領域優勢的，不是一個企業在所有的領域都占據領先地位。 這些企業在長期的運營過程中，通過自己創新研發、企業并購、項目購買等模式建立起在某一領域的優勢地位： 如著重于免疫、心血管、抗腫瘤，比如Moderna的mRNA疫苗抗病毒傳染性疾病。

國內的藥企要參與全球競爭，最好不要一開始就期望全面超越國際傳統大型藥企。 因為人才是平等的，我們的人才并不能把所有的創新主意包打天下，各自在側重領域發揮出創新、領軍的作用，在發展過程中形成自己在市場上的優勢，這才是競爭的真諦。

要創新一方面要加強基礎研究，也要看到基礎發現并不能自動轉成應用創新。生物制藥是分子生物學在醫藥行業的應用，是藥物行業發展的新趨勢，已經在抗腫瘤、免疫疾病治療等領域給患者帶來巨大的利益，所以要在這個方向上要有遠見卓識、超前布局。

首先要明確的是，歐美、日本等制藥大國轉型生物制藥也并沒有多長時間。 改革開放多年來，國外高水平大學留學的基礎和應用生物人才數量足夠多，也掌握了最先進的技術，我們國家其實在技術上并沒有落后多少，關鍵是如何把這些技術與新藥研發融合起來。在生物制藥賽道上并駕齊驅、在層次較高的First in class 和Best in class藥物水平上競爭，在國際規范市場取得上市許可參入全球競爭，中國企業在部分疾病治療領域形成競爭優勢和品牌是完全可能的。

03 原創生物藥研發就要順應時代潮流，要突破舊觀念，開拓新思路

藥物工業的發展要拋棄舊觀念，順應歷史潮流，適應科技發展現實，也需要無畏的創新精神。即便是生物制藥這樣的創新領域，沒有原創也只能模仿跟蹤美國等先進發達國家藥物，那樣就永遠也不會改變制藥工業的格局。

研發原創藥，靶點的選擇是第一步。 雖然基礎研究會不斷提供藥物靶點供生物制藥研發，但是過去國內自己創新靶點大多并沒有獲得研究和工業界的認可，藥物靶點的機制認可度不高，用這些靶點開發的藥物并沒有顯示出應有的治療效果。

但時代的發展帶來了科技的進步，尤其為生物制藥研發帶來了新的思路。過去不成藥的靶點或其它原因無法開發的藥物都可以隨著技術的進步變成原創藥研發的新思路。這種原創藥的研發是時代進步帶來的紅利，有時間窗口和一定范圍，過了這個窗口期競爭就會很激烈。所以前瞻性的思路和布局尤其重要。

簡單介紹幾種創新的生物藥新的機制和創新藥的研發思路：

藥物可以自己選擇靶點（靶向生物藥），比如：過去不成藥的、在疾病發生過程中有重要作用的蛋白質，用現代技術方法可以靶向降解，類似靶向CAR-T細胞。

新冠病毒提醒我們，許多病毒引起的疾病仍然沒有藥可以治療，比如艾滋病、乙肝等。實際上人體能夠產生中和病毒的抗體，只是過去抗體無法生產只能篩選，用抗血清治療疾病。而最近單單抗生產技術有了飛躍的發展，人源化抗體能夠生產作為生物藥成為治療這一類疾病的重要手段。

過去基因變異造成的蛋白質功能改變所引起的疾病很多沒有治療手段?，F在基因治療為這些疾病的治療提供手段，比如CRISPR/Cas9可以修飾基因治療這種疾病。即便比較復雜的蛋白質變異，也可以通過基因載體在體內進行健康的蛋白質表達，替代治病蛋白的功能對這類疾病進行基因治療。

心腦血管疾病是威脅人類健康的重大慢性疾病，但是現在做心血管原創生物藥是冷門，只能是孤軍奮戰；好處是賽道空曠，鮮有競爭對手。值得一提的是血栓型心腦血管疾病每年致死至少在1500萬人（WHO公布的2016年公布數據），我們國家大約三百萬人。很明顯，血栓性心腦血管疾病是最大的未被滿足的患者需求。

如果我們能夠差異化發展這些影響巨大的原創生物藥，一定能夠在某些疾病治療領域的藥物發展過程中建立起全球競爭的相對優勢，企業有高質量的藥物就會隨著時間產生信譽，就會有品牌。

最近，國資委宣布將把科技創新重大項目突破列入央企業績考核范圍，把央企的科研投入視同利潤進行考核，推動央企把大部分國有資本經營預算投入到科技創新方面。

資本是原始創新這枚獎牌的一面，另一面是那些真正人才的創新思維，而不是那些學術頭銜。希望這些措施給祖國帶來無限美好的明天。