經歷了15年時間，41項臨床研究，輝瑞與禮來聯合開發的用于治療骨關節炎（OA）的新藥Tanezumab最近又收到了一個壞消息。  

3月25日，FDA召集外部專家小組對Tanezumab進行投票評估，結果卻投出了19:1的反對票。 因為專家們近乎一致地認為該藥存在重大安全隱患，兩家公司對該藥存在的隱患管理計劃并不充足，也不能確保該藥的臨床收益能大于風險。

01 15年磨一劍，卻過不了“安全”這一關？

Tanezumab是一款由生物技術公司Rinat Neuroscience開發的靶向NGF（神經生長因子）單抗藥物。

人由于受傷，機體內的NGF水平會升高。而Tanezumab可抑制NGF的水平，從而阻止疼痛信號傳達到大腦皮層，起到鎮痛作用。由于Tanezumab的作用機理與傳統止痛藥如阿司匹林、布洛芬等非甾體類抗炎藥（NSAIDs）不同，因此不會引起上癮、濫用或依賴的風險。  

2006年，輝瑞花了約5億美元收購Rinat Neuroscience，進而獲得了Tanezumab。隨后，輝瑞開始對Tanezumab進行了多項試驗。

彼時，也有其他公司在研發靶向NGF的藥物，但在2010年出現了疑似骨壞死的案例，患者需要進行全關節置換，FDA對所有NGF抗體的臨床開發都作了部分臨床擱置。

2012年，FDA取消了Tanezumab的聯合安全性部分臨床保留。但由于非臨床數據顯示NGF抗體對交感神經系統的形態變化產生了影響，FDA又在2012年12月實施了第二類全范圍的部分臨床保留。直到2015年，許多新的非臨床研究和臨床數據解釋了NGF的抑制如何影響交感神經系統安全，FDA取消了Tanezumab的部分臨床保留。

由于兩個部分臨床擱置，Tanezumab的臨床開發總共停止了4年以上，直到2015年7月才得以恢復。

雖然試驗遭到兩次擱置，但絲毫沒影響Tanezumab的魅力。2013年，禮來與輝瑞簽訂了一份高達18億美元的協議，共同推進該藥的全球開發和商業化。

2017年6月，美國FDA授予Tanezumab治療OA疼痛和慢性下腰痛(CLBP)的快速通道資格。Tanezumab也是第一個獲得快速通道資格的NGF抑制劑，如果獲批，該藥將成為治療OA疼痛和CLBP的First-in-class藥物。

2019年4月，輝瑞和禮來發布了一項好壞參半的III期臨床數據。在第16周分析中，與非甾體抗炎藥（NSAID）治療組相比，高劑量組（5mg）疼痛和機體功能實現了統計學上的顯著改善，但在患者對其骨關節炎總體評估方面沒有達到統計學上的差異。較低劑量組（2.5mg）則沒有顯著改善效果體現。

但相比優勢不明顯的收益，Tanezumab表現出來的風險卻尤為明顯。

高劑量組患者發生快速進行性骨關節炎（RPOA）概率達6.3％，需要進行全關節置換的患者有8%；而NSAID組只有1.2％的人患有RPOA，全關節置換的情況只有2.6％。此外，試驗中出現了10例死亡情況。其中有9例發生在Tanezumab治療組中，但輝瑞和禮來認為此情況與Tanezumab無關。

針對Tanezumab可能出現的安全性問題，輝瑞和禮來公司計劃通過風險評估和緩解策略（REMS）來解決。

REMS是一項藥物安全計劃，對于某些具有嚴重安全隱患的藥物FDA可能會通過REMS計劃，以幫助確保該藥物的益處超過其風險。不過只有少數藥物需要REMS。

輝瑞和禮來計劃為患者提供關節損傷風險的咨詢服務、避免患者使用非甾體抗炎藥、監測患者快速進行性骨關節炎的疼痛，并在首次給藥后的兩個月內對患者的膝蓋和臀部進行X射線檢查，之后每年檢查一次。

2020年3月，輝瑞和禮來提交了生物制劑許可申請（BLA），FDA也接受了申請。

02 FDA與專家小組都不認可？  

時間轉眼來到2021年3月22日，FDA發布文件稱，盡管臨床試驗表明Tanezumab可以幫助骨關節炎患者，但存在著嚴重的安全問題，并對此表示擔憂。而兩家公司提出的REMS計劃，FDA也表示懷疑。因為沒有任何數據證明該計劃有效。對于是否批準Tanezumab上市，FDA沒有當即做出最終的決定。

緊接著三天后，機構審查小組在咨詢委員會會議上投出了文章開頭所說的19:1的票數。

除了一位專家小組成員外，其他所有成員也都認為使用REMS計劃并不能確保Tanezumab的臨床收益超過了其風險。他們說了兩個主要原因： 首先，該藥物不能很好地發揮作用，無法承擔這些風險；其次，該策略的作用還不足以抵御那些潛在的副作用，一旦發生危害對機體的損傷將是不可逆的。

M Health Fairview醫院藥物安全性評估系統總監Steven Meisel說：“我認為REMS計劃不切實際。無論是患者，還是REMS計劃提供者都不會很好地遵循它，而且這種藥物的風險超過了有限的益處……我看不出有任何方法可以通過REMS來改變風險和收益”。  

羅格斯大學兒科和流行病學助理教授Daniel Horton也表示，即使通過REMS計劃批準了Tanezumab的上市，也使用了REMS計劃，但依舊會看到試驗中的存在的危害擴大到普通人群中。

面對這次投票的結果，輝瑞內科藥物首席開發官Jim Rusnak說：“雖然我們對今天的結果感到失望，但我們仍然相信我們所提供的Tanezumab臨床數據足以支持其臨床益處。我們希望通過Tanezumab幫助正在遭受嚴重骨關節炎疼痛但已用盡其他治療辦法的患者。我們將繼續與FDA溝通，以確定下一步計劃。”

但在過去的15年里，輝瑞為了Tanezumab至少與FDA進行過43次正式會議。  

03 又回到“原點”了嗎？

如果Tanezumab最終未被批準，不光輝瑞與禮來15年超23億美元的投入“打水漂”了，整個抗NGF抗體在慢性疼痛治療領域的研究似乎又回到了“原點”。

十多年前，阿片類止痛藥（如阿片、嗎啡、罌粟堿等）造成的危害不斷凸顯，止痛藥成癮成為嚴重問題，市場迫切需要非成癮性止痛藥。當時，NGF抗體被認為是少有的療效能和嗎啡類藥物媲美又無成癮風險的止痛藥，一時間NGF研發火熱，被認為有百億美元市場。

2006年，輝瑞花了5億美元獲得了Tanezumab；2008年，強生公司用約4.25億美元的價格從安進公司獲得了抗NGF單抗Fulranumab的許可權；再生元和梯瓦也開始合作開發Fasinumab。

2010年前后，由于安全性問題FDA擱置了所有關于NGF抗體的臨床試驗，2012年前后又再次擱置了部分NGF抗體的臨床試驗，很多項目直到2015年才得以進行。

但2016年強生便中止了對Fulranumab的所有III期臨床試驗，并將其許可權退還給了安進。當時，強生表示該決定是基于“戰略投資組合的優先次序，而不是基于骨關節炎的Ⅲ期臨床研究中出現的任何潛在的安全性問題”。到了2018年，曾出現過好數據的Fasinumab也被再生元放棄了。再生元表示，評估了骨關節炎治療試驗中的風險和效益后，決定暫停所有試驗。Fulranumab和Fasinumab相繼停止研發，使得Tanezumab被稱為“最后一劑治療骨關節炎的NGF抗體”。

如今，這“最后一劑治療骨關節炎的NGF抗體”也“命懸一線”了。如果因安全和風險與收益不平衡的問題，Tanezumab上市被拒，那么十多年前被炒起的NGF抗體“泡沫”也隨之完全破滅了，非上癮類止痛藥的研究就又回到了“原點”。

參考：https://endpts.com/fda-adcomm-lines-up-almost-unanimously-against-pfizers-osteoarthritis-drug-tanezumab/