憑借在抗腫瘤、自身免疫性疾病等疾病領(lǐng)域的突出療效，抗體藥物在全球藥品市場表現(xiàn)“一騎絕塵"。2019年全球藥品市場銷售額排名前十的藥品中，抗體藥物獨占7個席位，按銷售額排序分別為：阿達木單抗、帕博利珠單抗、納武利尤單抗、貝伐珠單抗、阿柏西普、依那西普和利妥昔單抗。

歐盟和美國作為世界上抗體藥物市場最發(fā)達的兩個經(jīng)濟體，抗體藥物市場規(guī)模巨大。2019年，歐盟抗體藥物市場銷售額便高達2625.2億元，美國抗體藥物市場銷售額更是在2019年接近8000億元大關(guān)。相較于歐美市場，中國抗體藥物市場規(guī)模較小，2019年中國抗體藥物市場規(guī)模僅為116.7億元。  

雖然市場規(guī)模較小，但近幾年來，中國抗體藥物市場平均增速從2015年至今，約為31%，顯著高于歐美市場平均增速。此外，在市場占比方面，抗體藥物在歐美生物藥市場占比均超過50%，而中國占比僅為16.9%。

綜上，中國抗體藥產(chǎn)業(yè)仍處發(fā)展初期，市場規(guī)模較小，占比較低，但高速墻長態(tài)勢明顯。若產(chǎn)業(yè)利好因素繼續(xù)維待，中國抗體藥產(chǎn)業(yè)的市場潛力將十分可期。

研發(fā)能力、商業(yè)化大生產(chǎn)能力和質(zhì)量管理能力，構(gòu)成了抗體藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的核心驅(qū)動力。尤其是前兩方面，成為制約中國抗體藥物市場全生態(tài)鏈條發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，需要長期的建設(shè)以彌補短板。

01 基礎(chǔ)研究能力有待提升

抗體藥物研發(fā)能力以一國的基礎(chǔ)研究和知識轉(zhuǎn)化能力為依托。與抗體相關(guān)的學(xué)術(shù)文獻發(fā)表數(shù)量和專利數(shù)量，在佷大程度上能表現(xiàn)各國抗體研發(fā)能力的水平。

從中國發(fā)表杭體藥物論文和專利情況看，中國的抗體藥物研究處于快速增長期，但因中國的抗體研究起步晚，積累薄弱，與全球領(lǐng)先水平差距明脰。

截至2017年，中國發(fā)表抗體藥論文14666篇，專利6416項。論文數(shù)量在2002年之前增長緩漫，從2003年起，論文數(shù)量快速增長，表明中國與抗體藥物相關(guān)的基礎(chǔ)研究正在逐漸興起。從專利數(shù)量看，中國從1994年開始出現(xiàn)首個抗體藥專利，1994年至2007年間抗體藥物專利增長緩漫，在2007年之后專利數(shù)量開始加速，僅2013年到2017年間，抗體藥物專利申請數(shù)量就達到3632項。

然而，與美國相比，中國的論文數(shù)量和專利數(shù)量均明顯不足。截至2017年，美國抗體藥專利數(shù)量32794項，約為中國的5倍，美國抗體藥論文數(shù)量達43745篇，約為中國的3倍。

02 關(guān)鍵技術(shù)平臺欠缺

關(guān)鍵技術(shù)積累不足，與發(fā)展時間較短有關(guān)，致使中國抗體藥物研發(fā)能力存在薄弱環(huán)節(jié)。以轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)和細胞株平臺為例，這兩部分的核心技術(shù)均主要分布在國外。

轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)是構(gòu)建全人原抗體藥物最主要的技術(shù)之一。截至2019年11月，F(xiàn)DA累計批準的30款全人原抗體藥物中，有70%的藥物應(yīng)用轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)進行抗體構(gòu)建。

轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)，是利用轉(zhuǎn)基因小鼠的免疫系統(tǒng)形成抗體。普通小鼠產(chǎn)生的抗體具有免疫原性，用于人體治療會引起強烈的抗原反應(yīng)。因此研究者利用基因組克隆技術(shù)，敲除小鼠內(nèi)產(chǎn)生鼠原抗體的相關(guān)序列，將人體抗體生成基因序列轉(zhuǎn)人小鼠，使轉(zhuǎn)基因小鼠在抗原刺激下產(chǎn)生全人源化抗體。

轉(zhuǎn)基因小鼠使得人源化抗體構(gòu)建有了方便有利的技術(shù)平臺。目前，發(fā)展成熟的轉(zhuǎn)基因小鼠平臺主要有Xeno小鼠平臺、HuMab小鼠平臺、KM小鼠平臺、Veloci小鼠平臺，這些技術(shù)平臺均源自國外。相較之下，中國轉(zhuǎn)基因小鼠平臺欠缺，絕大多數(shù)轉(zhuǎn)基因小鼠平臺技術(shù)均處千摸索階段。國內(nèi)CRO公司使用的平臺技術(shù)也基本從國外引進。極少數(shù)公司擁有的轉(zhuǎn)基因小鼠平臺，也是通過收購獲得。

主流轉(zhuǎn)基因小鼠平臺

細胞株是單克隆抗體藥物研發(fā)和工藝生產(chǎn)中極其重要的模塊。抗體藥物設(shè)計完成后，需要將編碼抗體藥物的基因?qū)牒线m的細胞株，使細胞株生產(chǎn)抗體藥。因此細胞株直接決定抗體生產(chǎn)工藝開發(fā)難度與藥物質(zhì)雖，影響后續(xù)放大生產(chǎn)的成敗。

各大制藥公司均對細胞株的選用及穩(wěn)定細胞株構(gòu)建非常重視，除了能夠正確表達重組杭體的細胞系，還需具備“生長能力強，表達水平高、遺傳穩(wěn)定性等特性，才能成為具有產(chǎn)業(yè)化價值的“工程細胞系”。

目前成熟的商業(yè)化細胞株平臺主要掌握在國外醫(yī)藥公司手中。中國倉鼠卵巢(CHO)細胞是最常用千生產(chǎn)抗體的哺乳動物細胞，近70%已經(jīng)上市的治療性蛋白是由該細胞表達生產(chǎn)的。國外的醫(yī)藥企業(yè)已針對該細胞株進行了長達數(shù)十年的研發(fā)，并形成了成熟技術(shù)和先進平臺。

目前商業(yè)化應(yīng)用程度較高的CHO細胞平臺有CHO-Kl細胞、CHO-S細胞和CHO-DG44細胞等，平臺多為歐美企業(yè)所有。

主流細胞株平臺

中國的細胞株開發(fā)能力十分薄弱。中國抗體藥生產(chǎn)企業(yè)多引進上述成熟的商業(yè)化細胞株，進行后續(xù)生產(chǎn)工藝的開發(fā)。中國抗體藥產(chǎn)業(yè)細胞株選育開發(fā)能力欠缺，具有自主知識產(chǎn)權(quán)的核心細胞株嚴重不足。這在未來將嚴重制約抗體藥物甚至蛋白質(zhì)藥物的工藝開發(fā)能力。

03 薄弱原因分析

中國抗體藥研發(fā)能力薄弱，有著復(fù)雜的原因。

首先，中國抗體藥物基礎(chǔ)研究和藥品研發(fā)的起步時間晚于國際水平。從全球范圍看，第一代鼠抗技術(shù)在20世紀70年代就已經(jīng)成熟，噬菌體展示技術(shù)和轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)在20世紀90年代就已經(jīng)誕生并逐漸成熟。

但中國的抗體研究從20世紀90年代才逐漸起步，與國際相比晚了近20年時間。雖然中國可以利用后發(fā)優(yōu)勢，通過引進技術(shù)平臺、引入技術(shù)領(lǐng)軍人物等方式縮小差距，但長期技術(shù)積累、技術(shù)應(yīng)用和技術(shù)創(chuàng)新能力，并非單純的平臺引進和人才引進就能夠快速解決。

其次，人才問題制約了產(chǎn)業(yè)研發(fā)能力的發(fā)展。因中國抗體藥相關(guān)的基礎(chǔ)研究和研發(fā)工作推進較晚，早年生物醫(yī)藥人才流失嚴重，因此中國尚未形成生物醫(yī)藥特別是抗體藥產(chǎn)業(yè)相關(guān)的人才梯隊。近年來，中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)逐漸興起，這才使中國抗體藥產(chǎn)業(yè)對技術(shù)人才產(chǎn)生一定吸引力，海外高層次人才歸國趨勢明晁。但相較千中國抗體藥研發(fā)能力的薄弱水平和技術(shù)差距，中國還需要引入并培養(yǎng)更多的抗體藥技術(shù)領(lǐng)軍人物，構(gòu)建更完善的抗體藥研發(fā)隊伍。

再次，研發(fā)投入與國際領(lǐng)先水平相比仍有差距。在抗體藥產(chǎn)業(yè)中，對基礎(chǔ)研究的投入與對藥品研發(fā)的投入缺一不可。在基礎(chǔ)研發(fā)方面，政府依然是最主要的投入方。目前政府的科研投入靶點研究、技術(shù)優(yōu)化等相關(guān)方向的科研資金少之又少。在企業(yè)研發(fā)投入方面，創(chuàng)新企業(yè)巳經(jīng)加大研發(fā)投入，但整體而言，中國企業(yè)研發(fā)投入整體偏低，個別領(lǐng)軍企業(yè)的研發(fā)投入和研發(fā)能力的提升，現(xiàn)階段還難以對抗體藥的研發(fā)能力形成具有質(zhì)變性的提振影響。

最后，創(chuàng)新制度需要進一步完善。目前，中國產(chǎn)學(xué)研轉(zhuǎn)化機制尚不順暢，基礎(chǔ)研究機構(gòu)和藥企在知識和技術(shù)上如何銜接、如何合作、如何進行成果共享，這些關(guān)鍵的制度建設(shè)尚在摸索之中。

歷史積累、人才隊伍、研發(fā)投入和創(chuàng)新制度4方面的問題，是中國抗體藥產(chǎn)業(yè)研發(fā)能力薄弱的核心原因。只有從這4方面若手，厚積薄發(fā)，中國杭體藥產(chǎn)業(yè)才能真正實現(xiàn)補上研發(fā)技術(shù)短板的目標。

本文摘自由藥品安全合作聯(lián)盟發(fā)起，艾昆緯中國（IQVIA）共同參加完成的《中國抗體藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展報告》。