3月9日，榮昌生物開發的創新生物制劑泰它西普（商品名：泰愛®）正式獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批準上市，用于治療系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）。這標志著榮昌生物迎來了首個正式進入商業化階段的產品。

紅斑狼瘡是一種典型的自身免疫性結締組織病，而SLE是紅斑狼瘡最常見（占70%）也是最嚴重的一種形式，病變累及多器官和系統，臨床表現多樣，包括大面積的紅色皮疹、發熱、疼痛、腎臟損害、呼吸和神經系統受累等，會危及生命，預后較差。隨著治療技術的逐步提高，SLE患者的10年生存率從低于50%逐漸提升到60%~70%，標志著SLE已經由既往的急性、高致死性疾病轉為慢性、可控性疾病。

目前，臨床上用于治療系統性紅斑狼瘡的藥物主要包括糖皮質激素（潑尼松、氫化可的松、倍他米松）、免疫抑制劑（環磷酰胺）、抗瘧藥（羥氯喹）及生物制劑等。這些藥物常常伴有不良反應，特別是臨床常用的糖皮質激素長期使用對人體危害很大，會導致感染、胃腸道不適、肝腎功能損害以及糖尿病和高血壓等不良反應。過去60年里，美國FDA僅批準過一款治療系統性紅斑狼瘡的藥物，難以滿足國內外巨大的臨床需求。

作為全球首個獲批用于治療系統性紅斑狼瘡的雙靶生物新藥，泰它西普的獲批上市標志著全球系統性紅斑狼瘡治療實現重大突破，將為治療帶來革命性變化。

01 獨特作用機制，SLE領域為數不多的新藥成功案例

SLE的發病機制尚未完全明晰，主流觀點是認為遺傳因素、環境因素、雌激素水平等各種因素相互作用下導致患者體內B細胞過度增生，產生大量的自身抗體，并與體內相應的自身抗原結合形成相應的免疫復合物，沉積在皮膚、關節、小血管、腎小球等部位，然后在補體的參與下，引起急慢性炎癥及組織壞死；或者抗體直接與組織細胞抗原作用，引起細胞破壞，從而導致機體的多系統損害。  

全球首個SLE靶向療法貝利尤單抗是針對B淋巴細胞刺激因子（BLyS，也叫BAFF）的特異性抑制劑，與血清中的可溶性BLyS有較高的親和力，進而阻斷BLyS與B細胞上的受體結合，抑制B細胞增殖以及B細胞向漿細胞的分化，從而減少血清中B細胞產生的自身抗體，達到治療SLE的目的。

泰它西普是由榮昌生物CEO、首席科學官房健民教授發明設計的一個抗體融合蛋白藥物分子。與貝利尤單抗不同，泰它西普屬于全球首創的雙靶向SLE療法，可同時靶向兩類對B淋巴細胞發育至關重要的細胞信號分子—— BLyS和增殖誘導配體（APRIL）。BLyS和APRIL均參與前B淋巴細胞發育為成熟B細胞，最終發育成為專職產生抗體的漿細胞的整個過程，BLyS可以與B細胞表面的TACI（跨膜激活劑及鈣調親環素配體相互作用分子）、BCMA（B細胞成熟抗原）、BAFF-R（B細胞活化因子受體）三類膜受體結合，對BCMA的結合力相對較弱；APRIL與TACI和BCMA結合，同時中和BLyS和APRIL可以更有效地降低B細胞介導的自身免疫應答。

泰它西普在設計上保留大部分TACI分子的N終端及C終端區域，并通過生信技術對片段進行優化，該片段能夠針對BLyS、APRIL及BLyS/APRIL同/異源三聚體的高度親和力，并保留其在體內的生物功能。這種創新較BLyS單靶點能夠產生更優藥效。

泰它西普結構示意圖（來源：榮昌官網）

關鍵性臨床研究結果顯示，泰它西普高劑量組治療48周的系統性紅斑狼瘡反應指數（SRI）顯著高于安慰劑對照組（79.2% vs 32.0%），對SRI的改善程度要明顯好于目前已上市的生物新藥。  

來源：醫藥魔方NextPharma 

全球在研的BLyS項目寥寥無幾，SLE領域成功開發上市的新藥更是屈指可數。泰它西普經過結構優化設計，完全人源化的氨基酸序列有助于降低免疫原性，當前還在中國患者中獲得了的出色療效和耐受性數據，初步顯示出了成為治療SLE的同類最佳生物療法的潛力。

02 臨床需求持續釋放，市場空間巨大

SLE多發于15～45歲女性，男女比例約為1:10~12。根據美國狼瘡癥基金會的數據，全世界有超過770多萬人患有SLE，中國紅斑狼瘡患者人數尚無準確數據，《2020中國系統性紅斑狼瘡診療指南》數據顯示，我國系統性紅斑狼瘡的患病率為30~ 70/10萬人，由此估算，中國SLE患者數量可能已有近100萬人。

貝利尤單抗作為近60年來全球批準上市的唯一一個BLyS抗體藥物，銷售表現一直在小幅穩步提升，直到2017年皮下注射劑獲得批準之后，每周1次的給藥頻率和患者可自行給藥的便捷性極大改善了患者的依從性（此前為靜脈注射，每次給藥時間1小時），銷售收入增長趨勢明顯。2019年4月，貝利尤單抗擴大適用人群，被FDA批準用于5歲以上的兒科SLE患者，是美國第一款獲批用于兒童SLE的藥物。2020年，貝利尤單抗銷售為9.29億美元（7.19英鎊），接近成為重磅炸彈級藥物。

來源：醫藥魔方NextPharma

2019年7月，貝利尤單抗在中國獲得批準上市，標志著國內SLE進入生物治療的元年。之后，貝利尤單抗通過談判納入了2020版國家醫保目錄，并于今年3月1日正式實施。時隔1個月之后，泰它西普又在中國獲批上市，掀開了中國SLE臨床治療的新篇章。泰它西普已經于2020年1月獲得了FDA關于在美國開展治療SLE的III期臨床試驗的許可，在2020年4月獲得FDA快速通道資格。如果泰它西普能夠在美國順利上市，將是首個中國企業開發在美國上市的生物制劑，為全球患者帶來福音。

未滿足的臨床需求和患者對具有臨床優勢治療藥物的渴望，以及SLE的長期用藥可能，也將會推動未來SLE市場的繼續增長。

根據弗若斯特沙利文報告，全球系統性紅斑狼瘡治療的生物藥市場預計將以29.3％的復合平均增長速度增至2030年的132億美元。從2019年開始，中國系統性紅斑狼瘡治療的生物藥市場將達到超過80%的復合平均增長率，在2030年突破20億美元。生物藥也將是SLE疾病治療用藥占比最大和增長最迅速的藥物。

03 產品進入商業化，榮昌生物蓄勢待發

泰它西普是榮昌生物第一個正式開始商業化的產品，意味著榮昌生物發展到了商業運營的新階段，公司為此也進行了多方面的準備。  

一方面，榮昌生物的商業化團隊早已開始組建，初期計劃籌建超過100人的營銷團隊，團隊主要成員也均在自身免疫疾病產品和營銷方面具備十分豐富的銷售推廣經驗。

另一方面，如今醫保目錄更新節奏加快，當年上市的新藥很可能當年就要面臨醫保談判，如果泰它西普進入醫保，必然要面臨患者需求快速釋放的局面，榮昌生物自然需要為此做好產能準備。泰它西普還有諸多在研適應癥有望擴大覆蓋人群，也對未來產能提出要求。因為除了SLE，在視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）、類風濕關節炎（RA）等B細胞介導的自身免疫性疾病中已經觀察到BLyS和APRIL的表達增加。因此，榮昌生物也在同步開展泰它西普針對六類其他B細胞介導自身免疫性疾病的后期臨床研究，包括針對NMOSD、RA的注冊性臨床研究，以及針對IgA腎炎、干燥綜合癥、多發性硬化和重癥肌無力的II期臨床研究。

根據招股書披露的信息，為滿足泰它西普以及后續產品的商業化需求，榮昌生物計劃投入近20億港元，用于泰它西普、維迪西妥單抗、VEGF/FGF雙靶點融合蛋白RC28等產品的臨床開發及商業化，以及建設新生產設施以擴大商業生產產能及一般企業運營等方面。2020年一季度，相關建設已經開始，預計將于2021年前將細胞培養反應器產能擴大至36000升。

總之，泰它西普不僅是SLE領域為數不多的成功新藥開發案例，給患者帶來了治療新選擇，同時也有可能會是首個在美國市場獲批的生物制劑，甚至是可以在與制藥巨頭的競爭取得優勢的藥物，我們對此保持期待。

文章來源：醫藥魔方

通訊員：劉鎮秀