誰可曾想過，核酸藥物的春天來得這樣快。

一場新冠疫情讓mRNA技術(shù)聲名遠(yuǎn)播。無論輝瑞還是Moderna，采用mRNA技術(shù)研發(fā)的兩款疫苗都達(dá)到了90%以上的有效性。僅僅一年的時間，更是遠(yuǎn)遠(yuǎn)快過既往疫苗的研發(fā)速度。

“我們一直相信DNA、RNA這些新技術(shù)能夠在應(yīng)對疫病大流行中發(fā)揮重要作用。”美國國家過敏和傳染病研究所(NIAID)疫苗研究中心主任John Mascola如是說。

John Mascola口中“新技術(shù)”的背后是核酸藥物的崛起。歷經(jīng)多年曲折，RNA技術(shù)難關(guān)被攻破，相關(guān)藥物如雨后春筍般紛紛獲批。早在mRNA成為明星之前，RNA層面的核酸藥物研發(fā)已是一片熱鬧景象，而DNA卻仍是鮮有人成功涉足的領(lǐng)域。

直到近日，DNA技術(shù)終于迎來突破。美國生物制藥公司Inovio宣布其針對宮頸癌前病變的DNA藥物VGX-3100首個III期臨床試驗取得積極結(jié)果。作為全球進(jìn)展最快的DNA療法，VGX-3100有望成為全球首款DNA藥物。 值得注意的是，早在2017年東方略就通過license-in的形式以4300萬美元的總交易價格獲得了VGX-3100在大中華區(qū)的獨家開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)利。

繼小分子化藥和抗體藥之后，核酸藥物是否要掀起一場新的藥物革命呢？

東方略董事長仇思念

01 冬去春來的核酸藥物

核酸藥物極大地擴(kuò)大了“藥”的可能性。

核酸是構(gòu)成生命的最基本物質(zhì)之一，分為脫氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)。DNA和RNA對蛋白質(zhì)的合成起著重要作用。也正因此，不同于傳統(tǒng)小分子化藥和抗體藥與蛋白質(zhì)結(jié)合進(jìn)而發(fā)揮作用的機(jī)理，核酸藥物將藥物拓展到了蛋白質(zhì)之前的基因?qū)用妗?/span>

這同時也是核酸藥物最大的優(yōu)勢。

人體內(nèi)雖然有近2萬種蛋白質(zhì)，但目前已經(jīng)獲批相關(guān)藥物的蛋白質(zhì)數(shù)量只有約700種， 其余絕大部分被認(rèn)為不具有成藥性。 這對小分子化藥和抗體藥來說，幾乎是無法逾越的屏障，但對 “跳過”蛋白質(zhì)的核酸藥物而言卻是優(yōu)勢。

由于多數(shù)核酸類藥物的作用基礎(chǔ)是堿基互補(bǔ)配對原則，制備時往往只需知道靶基因的堿基序列，因此核酸藥物的研發(fā)設(shè)計更為容易。也正因此，Moderna的新冠疫苗的研發(fā)從找到基因序列到臨床試驗僅僅用了63天。

優(yōu)勢往往與研發(fā)困難成正比，巨大的技術(shù)難度使核酸藥物的研發(fā)經(jīng)歷了漫長的過程。 隨著一些關(guān)鍵技術(shù)先后獲得突破，不同分支的核酸藥物也次第誕生。

最先獲得突破的是小核酸領(lǐng)域。作為迄今為止核酸藥物中最成功的代表，小核酸藥物在展現(xiàn)出極大藥物潛力的同時也歷經(jīng)波折。

1978 年哈佛大學(xué)科學(xué)家首先提出了反義核酸（ ASO ）概念，直到 20 年后的 1998 年 FDA 才批準(zhǔn)首個反義核酸類藥物 Ioins 公司的 Fomivirsen 上市。 同年，安德魯法爾和克雷格梅洛首次揭示了 RNA 干擾（ RNAi ）現(xiàn)象，并在 8 年后收獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

RNAi的發(fā)現(xiàn)催生出眾多專注于此的生物科技公司，小核酸領(lǐng)域迎來第一波狂熱。2006年默沙東斥資11億美元收購RNAi藥物公司Sirna Therapeutics，羅氏和武田為獲得Alnylam公司的RNAi技術(shù)注資10多億美元。

但當(dāng)時RNAi存在嚴(yán)重的技術(shù)缺陷，核酸藥物的給藥效果差，并且脫靶造成嚴(yán)重副作用，治療效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如預(yù)期。狂熱過后，羅氏、諾華等國際巨頭紛紛退場，小核酸藥物研發(fā)迎來相當(dāng)長時間的低谷。2016年，Alnylam用于治療高膽固醇血癥的小核酸藥物Revusiran在臨床III期試驗中出現(xiàn)死亡病例被緊急叫停，其股價也在當(dāng)天腰斬。

轉(zhuǎn)折點出現(xiàn)在2018年，Ioins和Alnylam研發(fā)的用于治療由hATTR引發(fā)的多發(fā)性神經(jīng)病的兩款核酸藥物先后獲批，其中Alnylam的Patisiran成為全球首個siRNA藥物獲批，其遞送技術(shù)解決了此前小核酸藥物面臨的幾大痛點。Patisiran帶來的技術(shù)突破為核酸藥物敲開了新的大門，使siRNA成為最熱門的研究領(lǐng)域之一。

至此， 小核酸領(lǐng)域也成功晉升到核酸藥物中最成功的領(lǐng)域。 目前共有13種小核酸藥物獲批。截至 2019 年底，用于治療脊髓性肌萎縮癥(SMA)的小核酸藥物Nusinersen累計銷售額達(dá)47 億美元，成為小核酸藥物第一款“重磅炸彈”。其他幾款siRNA藥物也都取得了極好的銷售額，Patisiran 在 2019 年上市的第一年銷售額已超過 1.5 億美元。2020年黑石宣布投資20億美元支持 Alnylam的RNAi項目，成為 biotech 領(lǐng)域最大的單筆私有投資案例。

而一場新冠疫情，更是讓看起來本無起色的mRNA疫苗名聲大噪。Moderna預(yù)計其mRNA疫苗2021年銷售額將達(dá)到184億美元，輝瑞則預(yù)估其疫苗銷售額達(dá)到150億美元。越來越多人相信以mRNA技術(shù)為基礎(chǔ)的治療手段，將以更快的速度被應(yīng)用于以腫瘤為首的其他重要領(lǐng)域。

02 有望成為兩個“第一”  

如果說核酸藥物迄今的發(fā)展使得我們第一次能夠把對生命的調(diào)節(jié)系統(tǒng)化擴(kuò)展到RNA層面，DNA則是下一個等待被攻破的領(lǐng)域。

美國時間3月1日，Inovio在官網(wǎng)宣布其針對宮頸癌前病變的首個DNA創(chuàng)新藥物VGX-3100Ⅲ期臨床試驗取得積極結(jié)果。VGX-3100是全球首個針對HPV癌前病變的DNA藥物，其適應(yīng)癥包括HPV感染引發(fā)的癌前病變和異常增生，由Inovio與中國腫瘤創(chuàng)新藥企東方略共同研發(fā)。

Inovio公告顯示，其對VGX-3100開展了針對宮頸癌前病變的全球多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床Ⅲ期試驗。III期試驗的REVEAL 1(關(guān)鍵性III期試驗)和REVEAL 2(驗證性III期試驗)正在進(jìn)行中，旨在評估和驗證VGX-3100的安全性、耐受性、免疫原性和有效性。REVEAL 1試驗數(shù)據(jù)顯示，針對全部可評估受試者，治療組相比安慰劑組呈現(xiàn)的有效率明顯高于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)意義，達(dá)到本次臨床試驗主要終點，臨床療效次要終點也全部達(dá)成。

首個 III 期試驗獲得積極結(jié)果，在進(jìn)一步 證實了 DNA 藥物 概念 的同時，也大大提高了 VGX-3100 通過整個臨床試驗的成功率。 東方略董事長仇思念表示， REVEAL 1 試驗將繼續(xù)進(jìn)行為期 18 個月的安全性和持久應(yīng)答率，與正在進(jìn)行中的 III 期 REVEAL 2 試驗的結(jié)束時間相差不會太久。 如果一切順利， VGX-3100 將在兩年內(nèi) 提交 上市 申請 。

如果成功上市，VGX-3100將實現(xiàn)兩項第一：全球第一款DNA治療藥物，全球第一款宮頸癌前病變治療藥物。

研發(fā)出DNA藥物是東方略與Inovio的共同夙愿，從合作之初即致力于DNA免疫療法研究。目前，Inovio擁有至少15條DNA藥物研發(fā)管線，主要針對HPV、HIV相關(guān)疾病、癌癥和傳染病，以及當(dāng)前正熱的新冠疫苗。Inovio能夠擁有全球臨床進(jìn)展最快的DNA藥物管線，依托的正是其獨有的DNA質(zhì)粒技術(shù)和電穿孔傳遞平臺技術(shù)。  

東方略BD負(fù)責(zé)人范亞智表示，和RNA藥物曾受困于遞送系統(tǒng)類似，如何將DNA質(zhì)粒高效地注入細(xì)胞核內(nèi)是DNA藥物面臨的重大難題。Inovio通過其核心電穿孔傳遞平臺技術(shù)，利用智能設(shè)備制造出一個短暫的電脈沖可逆地在細(xì)胞膜上打開小孔，使得DNA質(zhì)粒高效進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，從而克服了DNA藥物起效的關(guān)鍵性限制。

東方略能在2017年開出4300萬美元高價展開合作，拿下VGX-3100和電穿孔傳遞平臺技術(shù)在大中華區(qū)的所有權(quán)益，看中的也正是Inovio在DNA藥物這一前沿領(lǐng)域的豐富經(jīng)驗和技術(shù)優(yōu)勢。

填補(bǔ)未被滿足的臨床需求，則是東方略看中的另一點。

Inovio總裁Joseph Kim表示，“一旦獲批，VGX-3100將為HPV-16/18相關(guān)疾病患者帶來重大的治療選擇。”這也意味著作為全球首款針對宮頸癌前病變的治療藥物，未來如果成功上市，VGX-3100將為中國數(shù)千萬HPV感染引起的宮頸癌前病變患者提供首個替代手術(shù)切除的治療方案。

世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，宮頸癌是發(fā)展中國家女性第二大常見癌癥，而HPV病毒是宮頸癌的主要原因。高危型HPV能夠引起生殖道、肛門、口腔等部位的癌前病變，如不進(jìn)行醫(yī)療干預(yù)，就有進(jìn)展為癌癥的可能性。研究顯示，90%以上的宮頸癌都與HPV感染有關(guān)，其中以高危型HPV16和HPV18最為突出，引起了70%-80%的宮頸癌。一部分HPV感染者會在數(shù)年時間內(nèi)發(fā)展為癌前病變或?qū)m頸癌。

2006年FDA 批準(zhǔn)全球首款宮頸癌預(yù)防性疫苗，整整十年后HPV疫苗才進(jìn)入中國。由于HPV疫苗免疫應(yīng)答與年齡關(guān)系密切，世衛(wèi)組織推薦9~14歲的女孩為首要接種對象，國內(nèi)有數(shù)以億計的女性錯過了預(yù)防接種的最佳年齡。

有資料統(tǒng)計，中國每年新增上百萬宮頸癌前病變患者，目前患者人數(shù)已超過1000萬。而全球范圍內(nèi)尚沒有針對宮頸癌前病變的治療藥物，手術(shù)切除是唯一的治療手段。但手術(shù)治療不僅伴隨疼痛、出血、感染等風(fēng)險，還不能完全清除HPV病毒，因而存在一定的復(fù)發(fā)風(fēng)險。  

仇思念表示，與針對健康人群的HPV預(yù)防性疫苗不同，VGX-3100 作為DNA藥物針對的是已經(jīng)感染了HPV病毒以及發(fā)生癌前病變的患病人群，并且沒有年齡限制。與手術(shù)切除的治療方法相比，VGX-3100則只需注射三針，方便、安全、有效。  

03 少有人走的路

“VGX-3100取得階段性的成果，對我們來說的確增加了很多信心。”提起這次全球多中心III期臨床效果，仇思念難掩自豪。

這在某種程度上是對東方略整體戰(zhàn)略的一次肯定。  

東方略成立于2015年，是由專注于醫(yī)藥大健康領(lǐng)域的投資公司東方高圣與著名醫(yī)藥企業(yè)家楊維平共同創(chuàng)立，股東囊括上市公司泰格醫(yī)藥、德展健康、金城醫(yī)藥和著名投資機(jī)構(gòu)晨興創(chuàng)投等。 仇思念表示， 從成立之初東方略便將目標(biāo)聚焦于發(fā)現(xiàn)真正first-in-class的腫瘤創(chuàng)新藥。

在成立后的兩年時間里，東方略搭建起強(qiáng)大的BD團(tuán)隊，通過license-in的形式去美國尋找符合自己戰(zhàn)略需求的腫瘤創(chuàng)新藥。  

“不管是這次的VGX-3100還是其他產(chǎn)品，是不是真正的first-in-class創(chuàng)新，有沒有巨大的商業(yè)價值是我們進(jìn)行合作的出發(fā)點，東方略不會去重復(fù)別人做的事情。”

刻意避開擁擠的賽道、同質(zhì)化的靶點，東方略走了一條少有人走的路，與Inovio的合作便不失為一個典型的例子。范亞智表示，尋找合作的過程中其實看了很多項目，諸如現(xiàn)在火熱的ADC等，但東方略還是希望找到真正可以獨占的賽道。

仇思念說，“我們對講故事融錢不感興趣，相比于短期權(quán)宜之計，我們更傾向于做長期的戰(zhàn)略打算。公司在成立的時候就想的很明白，無論團(tuán)隊建設(shè)還是股東選擇，都是以最終商業(yè)化、產(chǎn)業(yè)化為目標(biāo)。 ” 

東方略努力在商業(yè)價值與研發(fā)風(fēng)險中尋找平衡。“我們一方面避開那些臨床上同質(zhì)化高的擁擠項目，另一方面盡量去找臨床上已獲得一定程度驗證的項目。每談一個項目我們都會投入相當(dāng)多精力，研究臨床數(shù)據(jù)、判斷成藥性、訪談專家、走訪醫(yī)生和患者、判斷市場大小...在做商業(yè)判斷時我們有自己的估值模型，做充分的調(diào)研，看看這款產(chǎn)品商業(yè)價值到底有多大，未來能賺多少錢。這決定了我們做與不做，花多少錢，談什么條件。”仇思念說。  

商業(yè)化這個制藥業(yè)流程中相對靠后的環(huán)節(jié)被提到東方略決策的最前端，從始至終。這跟東方略骨子里的產(chǎn)業(yè)化背景密不可分。與很多科學(xué)家創(chuàng)辦的創(chuàng)新型藥企不同，東方略在最開始立項時就對產(chǎn)品的商業(yè)化有著全盤的考量。

“東方略的聯(lián)合創(chuàng)始人兼CEO楊維平先生是中國醫(yī)藥行業(yè)首屈一指的企業(yè)家，在擔(dān)任德國費(fèi)森尤斯中國公司的董事長兼總裁期間，每年創(chuàng)造利潤幾十億，還曾擔(dān)任華潤雙鶴的總裁，深度了解醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的本質(zhì)。實控人東方高圣在資本市場有著20多年的發(fā)展歷程，擔(dān)任過上百家上市公司的投資并購顧問，經(jīng)歷過幾次金融危機(jī)，也見證了很多企業(yè)的起起伏伏，特別是對制藥領(lǐng)域，我們清楚企業(yè)發(fā)展的周期和規(guī)律，深諳急功近利的危險。因此，我們追求的是企業(yè)核心產(chǎn)品的商業(yè)價值，而不是資本市場的短期泡沫或概念。”

仇思念表示，迄今東方略經(jīng)歷天使輪和A輪兩輪融資，融資規(guī)模近9億元人民幣，主要投資人都來自產(chǎn)業(yè)資本，其中包括國內(nèi)心腦血管龍頭企業(yè)德展健康、國內(nèi)中間體領(lǐng)域龍頭金城醫(yī)藥和CRO龍頭泰格醫(yī)藥等。產(chǎn)業(yè)資本的加持在為東方略整合產(chǎn)業(yè)鏈上下游提供資源的同時，也為其商業(yè)化提供了堅定有力的支持。

正是這樣的努力，換來了全球首款DNA藥物的合作。

仇思念表示，VGX-3100是東方略長期以來投入精力最多的項目。“現(xiàn)在中國也已經(jīng)進(jìn)入臨床III期試驗，我們會快速推動，爭取與美國同步上市。”