在中國(guó)，雖然核酸藥物起步較晚，但有可能成為國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)“彎道超車(chē)”的最具潛力選手。產(chǎn)業(yè)界普遍認(rèn)為，隨著技術(shù)的不斷改進(jìn)，核酸藥物有望成為繼小分子化藥和抗體藥物后的第三大類(lèi)型靶向藥物。

近日，核酸藥物不斷傳來(lái)好消息。 1月8日，Alnylam公司宣布其在研核酸干擾(RNAi, RNA interfering) 療法vutrisiran臨床III期研究成功，不出意外，這將是全球第四款即將上市的SiRNA療法。 與此同時(shí)，羅氏再次重金加碼核酸藥物，與Ribometrix公司達(dá)成了高達(dá)10億美元發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)合作。 從十多年前的“大撤退”到如今的重新加注，巨頭羅氏頻繁動(dòng)作背后，全球核酸藥物蓄勢(shì)待發(fā)。

中國(guó)核酸藥物研發(fā)也亦步亦趨，跟緊全球步伐。1月18日，中國(guó)總部位于蘇州的圣諾制藥宣布，在成功完成應(yīng)用其先導(dǎo)候選藥物STP705治療皮膚鱗狀細(xì)胞癌 （SCC）臨床IIa期試驗(yàn)的基礎(chǔ)上 （見(jiàn)公司2020年12月21日新聞），已啟動(dòng)應(yīng)用同一藥物治療皮膚基底細(xì)胞癌（BCC）的臨床IIa試驗(yàn)，首位患者已入組給藥，并預(yù)計(jì)在年內(nèi)報(bào)告中期臨床數(shù)據(jù)。這是圣諾制藥在非黑皮膚癌治療領(lǐng)域戰(zhàn)略布局的又一重要舉措。非黑皮膚癌（包括鱗狀細(xì)胞癌和基底細(xì)胞癌）在全球年發(fā)病率超過(guò)100萬(wàn)，年死于此類(lèi)癌癥的人數(shù)超過(guò)6萬(wàn)5千人 （WHO 2019年報(bào)告）。而高發(fā)病率的北美死亡人數(shù)僅占全球死亡人數(shù)的8.4%，反倒是低發(fā)病率的亞洲死亡人數(shù)占有全球死亡人數(shù)的41.9%。這一臨床指癥不僅具有尚未滿足的臨床急需，而且在全球市場(chǎng)規(guī)模高達(dá)40-60億美元。

STP705是圣諾制藥首個(gè)核酸干擾創(chuàng)新藥，擁有多個(gè)在臨床階段的適應(yīng)證。除皮膚臨床細(xì)胞癌和皮膚基底細(xì)胞癌外，該公司已在2020年底宣布FDA針對(duì)STP705治療原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肝癌的1期臨床試驗(yàn)開(kāi)放綠燈。值得關(guān)注的是，作為核酸干擾（RNA interfering）藥物，STP705首次展示了核酸干擾療法在腫瘤治療領(lǐng)域的巨大潛力，并驗(yàn)證了多肽納米制劑用于小干擾核酸（siRNA，small interfering RNA）藥物導(dǎo)入技術(shù)的安全性和有效性。在成功推進(jìn)應(yīng)用STP705通過(guò)局部給藥達(dá)到安全有效的腫瘤治療的基礎(chǔ)上，圣諾制藥已經(jīng)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)IND，開(kāi)始用于肝癌治療的臨床試驗(yàn)。縱觀目前在晚期臨床試驗(yàn)階段的siRNA候選藥物和已經(jīng)上市的siRNA藥物，基本上都是用于治療遺傳性的罕見(jiàn)病。 相映之下，圣諾制藥STP705在腫瘤治療領(lǐng)域臨床IIa期試驗(yàn)的成功在全球都具有開(kāi)創(chuàng)意義。這也是為什么圣諾制藥能夠在近期完成了總量超過(guò)1.64億美元的多輪融資。

核酸干擾（RNAi）是指由雙鏈RNA誘發(fā)的、可使同源信使RNA（mRNA）高效特異性降解的現(xiàn)象。經(jīng)Dicer酶切后會(huì)形成很多長(zhǎng)度19到25的核苷酸短雙鏈RNA或人工合成的同樣特征的RNA稱(chēng)為siRNA。siRNA作為RNAi現(xiàn)象的擊發(fā)器首先與RISC復(fù)合蛋白體結(jié)合并與mRNA中的同源序列互補(bǔ)結(jié)合，通過(guò)誘導(dǎo)核酸酶作用導(dǎo)致mRNA失去功能，從而導(dǎo)致靶基因表達(dá)的“沉默”。

那么圣諾制藥究竟是誰(shuí)？為什么會(huì)選擇突破現(xiàn)有治療領(lǐng)域進(jìn)入腫瘤領(lǐng)域？與全球制藥企業(yè)同臺(tái)競(jìng)技的底氣是什么？

01 在MNC接連離場(chǎng)后，堅(jiān)守開(kāi)拓闖過(guò)死亡之谷

這是一個(gè)科技創(chuàng)業(yè)者堅(jiān)守13年的故事。

創(chuàng)業(yè)孤獨(dú)艱辛， 挑戰(zhàn)中又極具誘惑。 這句話用來(lái)描述圣諾制藥創(chuàng)始人陸陽(yáng)再合適不過(guò)。采訪時(shí)，他剛剛結(jié)束一次會(huì)議，正在奔赴下一場(chǎng)，中間兩個(gè)小時(shí)留給我們，邊打車(chē)邊聊。采訪結(jié)束剛好晚上10:00點(diǎn)，此時(shí)，北京室外溫度零下9度。

這是陸陽(yáng)工作的常態(tài)，對(duì)他而言，從創(chuàng)業(yè)第一天開(kāi)始，每天都是DAY ONE。2007年3月，陸陽(yáng)在美國(guó)成立Sirnaomics，即SiRNA+omics，字面含義為“小干擾核酸組學(xué)”，中文譯為圣諾（神圣的承諾）。

在圣諾成立之前，陸陽(yáng)在美國(guó)核酸干擾領(lǐng)域已經(jīng)是一個(gè)“拓荒者”。據(jù)了解，核酸干擾現(xiàn)象（RNAi）最早是在1998年由美國(guó)兩位科學(xué)家在《自然》雜志中描述介紹的。而在此后的2000年由另一位美國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)這個(gè)現(xiàn)象是通過(guò)小干擾核酸（siRNA）作用機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn)的，可以通過(guò)特異性的mRNA降解來(lái)“沉默”特定基因的表達(dá)。那時(shí)正是陸陽(yáng)與諾華藥業(yè)（Novartis）的同事共同創(chuàng)立了第一家生物制藥公司Intradigm，通過(guò)非病毒遞送系統(tǒng)專(zhuān)攻RNAi技術(shù)進(jìn)行新藥創(chuàng)制的時(shí)期，當(dāng)時(shí)連Alnylam還未成立。

陸陽(yáng)博士2008年在瑞士參加國(guó)際會(huì)議

從那時(shí)起陸陽(yáng)就已經(jīng)開(kāi)始涉足siRNA新藥創(chuàng)制領(lǐng)域，并做了一些極具前瞻性的工作。譬如第一次在動(dòng)物腫瘤模型中展示用siRNA藥物可以來(lái)抑制腫瘤的生長(zhǎng)（2002），這為后來(lái)STP705在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用埋下伏筆。此后陸陽(yáng)和同事們還在眼睛新生血管疾病治療和呼吸道病毒傳染治療等領(lǐng)域嘗試核酸干擾藥物的潛在應(yīng)用（2004）。2005年，陸陽(yáng)帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)利用siRNA在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型中有效地抑制了SARS病毒，并在《Nature Medicine》上發(fā)表了研究成果。2006年底，美國(guó)的兩位科學(xué)家Andrew Fire和Craig Mello因?yàn)楹怂岣蓴_現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)而獲得諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。同年默沙東憑借一筆11億美元高價(jià)收購(gòu)進(jìn)入到該領(lǐng)域。隨之而來(lái)的是各大型跨國(guó)藥企，如羅氏、諾華和武田等MNC通過(guò)大筆投資合作迫不及待地參與到這一醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)第三次突破的浪潮中。很快 Intradigm被基因泰克（Genentech）帶領(lǐng)的一組投資機(jī)構(gòu)收購(gòu)，并將公司從美國(guó)東海岸搬到西海岸。公司這一決定導(dǎo)致陸陽(yáng)離開(kāi)，也算他完成了第一輪創(chuàng)業(yè)歷程。

借助核酸干擾技術(shù)和藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域發(fā)展的第一個(gè)高潮期。2007年春，通過(guò)協(xié)商獲得一部分知識(shí)產(chǎn)權(quán)后，陸陽(yáng)又在美國(guó)創(chuàng)立了圣諾制藥（Sirnaomics， Inc.）， 開(kāi)始了他連續(xù)創(chuàng)業(yè)的征程。

陸陽(yáng)博士在Sirnaomics美國(guó)研發(fā)中心的工作照

 

大好機(jī)遇下，2008年陸陽(yáng)決定到中國(guó)發(fā)展。圣諾制藥憑借領(lǐng)頭人實(shí)力和經(jīng)驗(yàn)，先進(jìn)的技術(shù)和完整的海歸團(tuán)隊(duì)在蘇州工業(yè)園區(qū)第二屆雙創(chuàng)人才大賽的74個(gè)生物醫(yī)藥項(xiàng)目中脫穎而出，并獲得了蘇州金雞湖領(lǐng)軍人才獎(jiǎng)。共獲得資金、住房、免租，以及科研補(bǔ)助等將近1500萬(wàn)元。據(jù)陸陽(yáng)介紹，這樣的支持力度在當(dāng)時(shí)全國(guó)范圍所有人才政策中可以說(shuō)是最優(yōu)最佳的。

然而隨著2008年金融市場(chǎng)跌落，諾華、羅氏、默沙東等的紛紛撤退，加上RNAi技術(shù)拓展尚在早期，關(guān)鍵瓶頸沒(méi)能解決，致使整個(gè)領(lǐng)域中多項(xiàng)核酸藥物臨床試驗(yàn)失敗。一下子核酸干擾新藥創(chuàng)制領(lǐng)域步入“至暗時(shí)刻”，僅僅留下Alnylam及少數(shù)幾家公司堅(jiān)持在此領(lǐng)域，圣諾制藥也是其中之一。行業(yè)經(jīng)歷如此動(dòng)蕩對(duì)于任何一家初創(chuàng)企業(yè)無(wú)疑都是“災(zāi)難”。在陸陽(yáng)看來(lái)，初創(chuàng)生物醫(yī)藥技術(shù)公司成立后的3-5年通常會(huì)進(jìn)入所謂的“死亡之谷”，2010年圣諾面臨行業(yè)低谷和企業(yè)艱辛的雙重挑戰(zhàn)，“我們當(dāng)時(shí)勉強(qiáng)能發(fā)工資，但工資都很低，確實(shí)很艱難。但我對(duì)核酸藥物的未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)毫不懷疑， 和共同堅(jiān)信核酸干擾新藥創(chuàng)制的海歸同事們奮力向前。” 

蘇州圣諾創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)：左-右

路陽(yáng)，姬建軍，陸陽(yáng)和徐軍

 

由于長(zhǎng)期深耕于核酸藥物，圣諾很快已經(jīng)開(kāi)始有了初見(jiàn)成效的候選藥物，也吸引了廣州香雪制藥的青睞。2010年10月蘇州圣諾與香雪制藥建立合作關(guān)系，不僅解決了資金問(wèn)題，還推動(dòng)了圣諾與國(guó)內(nèi)藥物生產(chǎn)和監(jiān)管部門(mén)的溝通。2014年10月圣諾率先向CFDA遞交了STP705作為1.1類(lèi)化藥用于增生性瘢痕治療的IND申請(qǐng)。不過(guò)，此后臨床研究申報(bào)過(guò)程也是幾經(jīng)曲折。鑒于當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)尚缺乏可用于人體的小干擾核酸原料藥的生產(chǎn)能力，圣諾團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)反復(fù)論證，最終選擇美國(guó)廠家生產(chǎn)的核酸原料藥作為STP705藥物成分。這在今天看來(lái)是非常正確的決定而在當(dāng)時(shí)卻遇到了來(lái)自國(guó)家有關(guān)監(jiān)管部門(mén)的諸多挑戰(zhàn)。與此同時(shí)，圣諾團(tuán)隊(duì)做了一個(gè)大膽的選擇，同期去美國(guó)推動(dòng)STP705的臨床試驗(yàn)。2016年11月STP705增生性瘢痕臨床研究在美國(guó)遞交IND并很快得到了批準(zhǔn)。與此同時(shí)，中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)正歷經(jīng)藥品審評(píng)審批改革，創(chuàng)新藥企迎來(lái)利好。在多方推動(dòng)下，2017年4月STP705用于皮膚增生性瘢痕治療項(xiàng)目終于獲得當(dāng)時(shí)CFDA的一期臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)。

另一個(gè)選擇鑄就了圣諾當(dāng)前在SiRNA藥物領(lǐng)域的地位，即從增生性瘢痕轉(zhuǎn)到非黑色素皮膚癌，“這是一個(gè)比較大膽的跳躍。”陸陽(yáng)事后評(píng)價(jià)道，“做增生性瘢痕臨床成功率更高。”當(dāng)時(shí)，大多數(shù)核酸藥物的研發(fā)仍是圍繞遺傳性的罕見(jiàn)病而非腫瘤。不過(guò)陸陽(yáng)表示，適應(yīng)證的轉(zhuǎn)移一定要有依據(jù)。首先靶點(diǎn)必須相關(guān)，譬如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）和環(huán)氧合酶2（COX-2）；其次要保證兩個(gè)臨床治療具有同樣的安全性；最后整個(gè)制劑與臨床應(yīng)用的整體要求一致。“制劑A可以用于增生性斑痕，也可以用于非黑色皮膚癌，而不需要更換制劑。”

兩個(gè)重大選擇讓圣諾完成了一次成功的跨越升級(jí)。“當(dāng)時(shí)是有點(diǎn)冒險(xiǎn)，但現(xiàn)在看來(lái)是險(xiǎn)中取勝的戰(zhàn)略。”陸陽(yáng)強(qiáng)調(diào)，這是公司整個(gè)團(tuán)隊(duì)支持并堅(jiān)持的結(jié)果。據(jù)了解，圣諾制藥的核心高管團(tuán)隊(duì)均是來(lái)自羅氏、諾華等知名MNC，在核酸藥物領(lǐng)域經(jīng)驗(yàn)豐富，多數(shù)都在圣諾制藥成立早期便加入，并一直堅(jiān)守到公司不斷成長(zhǎng)壯大的今天。

02 亞洲第一核酸藥企，要走不一樣的路

為何初創(chuàng)的圣諾制藥能走出行業(yè)至暗時(shí)刻？為何陸陽(yáng)每次重大選擇都能精準(zhǔn)把握？

關(guān)鍵詞無(wú)疑是深耕。 眾所周知，核酸藥物發(fā)展此前的波折主要來(lái)自藥物遞送技術(shù)的障礙，而陸陽(yáng)長(zhǎng)期以來(lái)一直關(guān)注核酸藥物遞送系統(tǒng)，并堅(jiān)定不移地將遞送平臺(tái)的開(kāi)發(fā)視作圣諾團(tuán)隊(duì)的核心工作及核心價(jià)值。而今其擁有全球獨(dú)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)的多肽納米導(dǎo)入系統(tǒng)（Polypeptide-nanoparticle，PNP）正成為這家公司的核心競(jìng)爭(zhēng)力。

據(jù)了解，圣諾制藥目前研發(fā)進(jìn)展中最快的小干擾核酸藥物STP705采用的正是該技術(shù)。STP705治療皮膚基底細(xì)胞癌IIa臨床試驗(yàn)，首位患者已入組給藥，并預(yù)計(jì)在年內(nèi)報(bào)告中期臨床數(shù)據(jù)。其直接降低TGF-β1和COX-2表達(dá)的雙重靶向抑制特性，加上PNP增強(qiáng)小干擾核酸的體內(nèi)導(dǎo)入優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)在治療皮膚鱗狀細(xì)胞癌的II期臨床中表現(xiàn)出了良好的療效。

據(jù)陸陽(yáng)介紹，目前siRNA藥物導(dǎo)入技術(shù)可分為三大類(lèi)：脂質(zhì)體納米顆粒技術(shù)（LNP，lipidnanoparticle）、GalNAc共軛偶聯(lián)技術(shù)，以及多肽納米導(dǎo)入系統(tǒng)（PNP）。其中，LNP為第一代導(dǎo)入技術(shù)，誕生于80年代，2018年Alnylam公司成功利用LNP遞送siRNA上市了第一款新藥Patisiran，實(shí)現(xiàn)了siRNA藥物零的突破。GalNAc偶聯(lián)技術(shù)為第二代導(dǎo)入技術(shù)。隨著2019年11月Givosiran獲批上市，成為第一個(gè)用GalNAc偶聯(lián)技術(shù)上市的siRNA藥物， 以及后來(lái)Novartis使用重金97億美元收購(gòu)Inclisiran, 一個(gè)通過(guò)抑制PCSK9靶點(diǎn)治療低密度脂蛋白代謝疾病的藥物， 這項(xiàng)遞送系統(tǒng)目前已經(jīng)成為整個(gè)核酸干擾藥物領(lǐng)域的標(biāo)桿。

圣諾所使用的PNP技術(shù)利用人體必需氨基酸（賴(lài)氨酸、組氨酸），并且避免使用化學(xué)修飾的核酸原料藥，整個(gè)藥物中的氨基酸及核酸成分均為天然和人體已有，可以保證人體長(zhǎng)期使用的安全性。相較于LNP技術(shù)，PNP技術(shù)不僅在規(guī)模化生產(chǎn)制備上具備明顯優(yōu)勢(shì)，而且可以保證siRNA在進(jìn)入體內(nèi)后的穩(wěn)定性和生物利用度（緩釋作用），并且對(duì)腫瘤微環(huán)境和體內(nèi)炎癥病罩組織有一定的遞送靶向性。在進(jìn)入靶細(xì)胞后PNP/siRNA 納米顆粒可以通過(guò)組氨酸介導(dǎo)的質(zhì)子化機(jī)制來(lái)優(yōu)化內(nèi)含體逃逸，從而達(dá)到安全有效地抑制靶基因表達(dá)作用。

如果同目前核酸干擾藥物創(chuàng)制領(lǐng)域中被最為看好的GalNAc偶聯(lián)技術(shù)進(jìn)行比較，PNP導(dǎo)入系統(tǒng)還相對(duì)在臨床應(yīng)用的早期，僅有STP705在皮膚鱗狀細(xì)胞癌臨床II期的成功例證。但就應(yīng)用前景來(lái)看， PNP納米顆粒制劑將為核酸干擾藥物的廣泛應(yīng)用，而不僅僅只是靶向肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞相關(guān)的疾病提供有效的遞送能力，如在腫瘤治療，纖維化疾病治療和呼吸道病毒感染治療等領(lǐng)域的應(yīng)用。如果僅就肝內(nèi)不同細(xì)胞類(lèi)型而言, PNP可以有效遞送核酸藥物到達(dá)肝竇血管內(nèi)皮細(xì)胞等而不僅僅是肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和庫(kù)富細(xì)胞，這也為治療肝癌和肝纖維化提供了有效的手段。

圣諾在加速推動(dòng)STP705先導(dǎo)藥物多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，也成功完成了STP707 (用于系統(tǒng)給藥制劑)的非人靈長(zhǎng)類(lèi)長(zhǎng)期用藥的安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)。用于STP707的載體多肽是不同于用于STP705的賴(lài)組氨酸分子，僅僅一個(gè)組氨酸的加入就更進(jìn)一步優(yōu)化了其作為靜脈全身給藥載體制劑的安全性和有效性。“通過(guò)這樣一個(gè)實(shí)例我們對(duì)不斷優(yōu)化HKP類(lèi)分子選擇更優(yōu)的PNP載體更具信心。”陸陽(yáng)如是說(shuō)，“我們也正在開(kāi)發(fā)新一代的PNP導(dǎo)入技術(shù)，專(zhuān)門(mén)針對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性，把特定的化藥分子與siRNA抑制劑耦合起來(lái)，一方面可以降低腫瘤內(nèi)對(duì)化藥的抗藥性同時(shí)可增強(qiáng)siRNA藥物的靶點(diǎn)抑制能力。

03 雙足并行，拓展核酸干擾藥物的應(yīng)用空間

從2018年開(kāi)始隨著管理團(tuán)隊(duì)實(shí)力不斷增強(qiáng)，圣諾制藥開(kāi)始利用N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）耦合導(dǎo)入技術(shù)來(lái)創(chuàng)制核酸干擾新藥用以開(kāi)拓抗凝血和抗心血管代謝疾病的臨床指癥。陸陽(yáng)解釋道，“我們創(chuàng)新的GalNAc導(dǎo)入系統(tǒng)不是簡(jiǎn)單重復(fù)Alnylam等正在應(yīng)用的同類(lèi)技術(shù)， 而是通過(guò)引入新的技術(shù)元素來(lái)突破現(xiàn)有GalNAc 導(dǎo)入技術(shù)所面臨的兩個(gè)瓶頸：應(yīng)用組氨酸介導(dǎo)質(zhì)子化（PDoV）技術(shù)來(lái)優(yōu)化其內(nèi)含體逃逸效率；應(yīng)用雙靶點(diǎn)設(shè)計(jì)方法（GalAhead）來(lái)實(shí)現(xiàn)雙靶點(diǎn)GalNAc肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞特異性導(dǎo)入。” 依據(jù)這兩項(xiàng)技術(shù)在臨床前研究中所展現(xiàn)的特點(diǎn)，特別是與現(xiàn)有技術(shù)頭對(duì)頭的比較優(yōu)勢(shì)， 圣諾團(tuán)隊(duì)已經(jīng)準(zhǔn)備在今年底申報(bào)應(yīng)用這一技術(shù)的創(chuàng)新核酸干擾藥物治療血液絮凝疾病等指癥的臨床試驗(yàn)IND。

就長(zhǎng)期發(fā)展策略而言， 圣諾制藥會(huì)在原有核心藥物遞送技術(shù)平臺(tái)不斷完善的基礎(chǔ)上，加快新型藥物遞送技術(shù)平臺(tái)如N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）耦合技術(shù)和其他技術(shù)的優(yōu)化，以保證公司在拓展核酸新藥應(yīng)用領(lǐng)域上具備更為堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。 圣諾制藥目前在核酸干擾藥物活性成分設(shè)計(jì)、可用于不同臨床指癥的遞送系統(tǒng)、藥物規(guī)模化生產(chǎn)制備（CMC）和充分發(fā)揮中美臨床研究?jī)?yōu)勢(shì)等，在藥物研發(fā)生產(chǎn)鏈條上不同節(jié)點(diǎn)上已經(jīng)建立了完整的平臺(tái)。在不斷完善核心技術(shù)平臺(tái)的基礎(chǔ)上，圣諾制藥正圍繞腫瘤和纖維化疾病治療搭建屬于自己的護(hù)城河，并通過(guò)展示STP705在非黑皮膚鱗癌治療臨床2a期成功案例，在應(yīng)用核酸干擾藥物治療腫瘤的實(shí)踐中，在全球處于領(lǐng)先地位。 陸陽(yáng)一直認(rèn)為，核酸干擾技術(shù)抑制靶蛋白產(chǎn)能的獨(dú)特作用，會(huì)在未來(lái)腫瘤治療的聯(lián)合用藥中扮演重要角色。據(jù)其官網(wǎng)披露旗下的6款產(chǎn)品已經(jīng)覆蓋了8個(gè)不同腫瘤類(lèi)型適應(yīng)證。目前STP705的兩項(xiàng)適應(yīng)證（非黑皮膚癌和轉(zhuǎn)移肝癌）以及STP707的轉(zhuǎn)移肝癌和肺癌適應(yīng)正在中美同步進(jìn)行。

環(huán)顧全球，圣諾制藥在核酸干擾新藥創(chuàng)制領(lǐng)域堅(jiān)持差異化前行，走與別人不一樣的創(chuàng)新之路。從已上市的四款核酸干擾藥產(chǎn)品來(lái)看，onpattro (Patisiran)適應(yīng)證為遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）、GIVLAARI (Givosiran) 適應(yīng)證為急性肝卟啉病AHP、OXLUMO (Lumasiran)適應(yīng)證為1型原發(fā)性高草酸尿癥以及 LEQVIO (Inclisiran)適應(yīng)證為高膽固醇血癥及混合性血脂異常，四個(gè)適應(yīng)證均為遺傳性罕見(jiàn)病。而在研管線上，包括Alnylam在內(nèi)的幾家海外公司都鮮有在腫瘤治療上的應(yīng)用。

那么，圣諾制藥在全球siRNA領(lǐng)域動(dòng)態(tài)前行中位置如何？陸陽(yáng)表示，如果從技術(shù)平臺(tái)，臨床項(xiàng)目進(jìn)度和整體估值來(lái)看，圣諾應(yīng)該可以排到前5位。 而在超出GalNAc技術(shù)的拓展和抗腫瘤核酸干擾新藥創(chuàng)制領(lǐng)域，圣諾制藥已經(jīng)成為全球同一領(lǐng)域的領(lǐng)先者。 圣諾制藥依據(jù)其國(guó)際化布局，充分利用其在中美設(shè)有的研發(fā)中心、 以及在兩地均具有規(guī)模化生產(chǎn)能力和臨床研究策略的優(yōu)勢(shì)，正在成為亞洲核酸干擾新藥創(chuàng)制領(lǐng)域最具創(chuàng)新能力和臨床應(yīng)用最為廣泛的領(lǐng)先藥企。

圣諾制藥的核酸干擾藥物制劑

 

04 擁抱新的發(fā)展機(jī)遇，拓展多肽納米導(dǎo)入技術(shù)的應(yīng)用

早在2015年，陸陽(yáng)就開(kāi)始推動(dòng)應(yīng)用圣諾已有的技術(shù)平臺(tái)來(lái)嘗試mRNA的遞送，試圖將已經(jīng)成熟的新型多肽納米遞送技術(shù)應(yīng)用于mRNA藥物和疫苗研發(fā)創(chuàng)制領(lǐng)域。 依據(jù)相應(yīng)的藥物遞送技術(shù)和已經(jīng)建立的規(guī)模化生產(chǎn)工藝，圣諾制藥從長(zhǎng)期發(fā)展戰(zhàn)略出發(fā)，在2019年下半年剝離新建了專(zhuān)注于mRNA疫苗和藥物研發(fā)創(chuàng)制的達(dá)冕生物（RNAimmune）。達(dá)冕生物所專(zhuān)注的新型多肽納米（PLNP）技術(shù)的遞送系統(tǒng)，在多方面優(yōu)于Moderna或BioNTech以及其他mRNA疫苗企業(yè)所使用的脂質(zhì)體（LNP）遞送系統(tǒng)。一方面在藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝上相對(duì)簡(jiǎn)便; 另一方面PLNP凍干粉制劑產(chǎn)品具有在室溫下穩(wěn)定的特點(diǎn)，無(wú)需嚴(yán)格的極端低溫冷鏈運(yùn)輸條件；同時(shí)由于避免在制劑中使用聚乙二醇(PEG，polyethyleneglycol)， 減少了由于輔料所引起的過(guò)敏反應(yīng)。在一系列體外體內(nèi)評(píng)價(jià)試驗(yàn)的結(jié)果表明，達(dá)冕生物所使用的新型多肽納米導(dǎo)入技術(shù)可以有效地遞送不同大小的mRNA表達(dá)構(gòu)件，在體內(nèi)產(chǎn)生各類(lèi)治療性蛋白和抗原蛋白，為基于mRNA的新型疫苗和藥物提供了一個(gè)更為安全有效的遞送系統(tǒng)。

 

創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)之路是艱辛的，核酸新藥創(chuàng)制是極具挑戰(zhàn)的，在靶點(diǎn)選擇、遞送平臺(tái)和臨床應(yīng)用中走差異化之路更是孤獨(dú)的。然而本著對(duì)行業(yè)的深入了解，通過(guò)積攢20年深耕行業(yè)的扎實(shí)基礎(chǔ)，經(jīng)過(guò)大量的臨床前和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，陸陽(yáng)和他的國(guó)際化管理團(tuán)隊(duì)已經(jīng)為應(yīng)用核酸干擾藥物治療腫瘤展現(xiàn)令人振奮的結(jié)果。在治療非黑皮膚鱗癌的臨床試驗(yàn)25個(gè)病患中，接受治療后有76%的患者到達(dá)主要臨床終點(diǎn)（腫瘤細(xì)胞在病罩內(nèi)組織學(xué)完全清除）。而其中最佳劑量組有90%的患者到達(dá)主要臨床終點(diǎn)。

同時(shí)，陸陽(yáng)博士帶領(lǐng)其中美團(tuán)隊(duì)通過(guò)全球獨(dú)家并領(lǐng)先的PNP核酸遞送平臺(tái)和具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的GalNAc肝細(xì)胞靶向遞送系統(tǒng)，全方位地推進(jìn)多個(gè)核酸干擾藥物治療領(lǐng)域，包括抗腫瘤、抗纖維化、抗心血管代謝疾病和抗病毒干擾的臨床應(yīng)用，為核酸干擾新藥創(chuàng)制領(lǐng)域走出一條適合于中美發(fā)展道路。中國(guó)以及整個(gè)亞洲在核酸干擾(RNAi)藥物和信使核酸（mRNA）疫苗及藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域還處于相對(duì)早期，陸陽(yáng)恰恰認(rèn)為這是圣諾制藥最大的機(jī)遇。對(duì)于這一機(jī)遇，陸陽(yáng)希望2021年圣諾制藥必須要完成三件事：一是完成在香港生物醫(yī)藥創(chuàng)新板IPO上市；二是建立多項(xiàng)國(guó)際和國(guó)內(nèi)的License out項(xiàng)目和戰(zhàn)略合作；三是有條不紊地推進(jìn)臨床試驗(yàn)，在廣度和深度上平衡發(fā)展。同時(shí)，圣諾將依據(jù)已有的遞送技術(shù)平臺(tái)和規(guī)模化藥品生產(chǎn)能力，為達(dá)冕生物（RNAimmune）的快速發(fā)展賦能助力推動(dòng)。