2020 年 7 月，國 家藥監(jiān)局藥品審評中心（ CDE ）首次提出突破性治療藥物審評工作程序，中國版的 “ 突破性療法 ” 正式問世。 在過去的短短 6 個月里，共有 23 款藥物被認定為突破性治療藥物。 分別來自境內(nèi)外的二十余家企業(yè)。

而美國版的“突破性療法”（BTD)是FDA于2012年7月創(chuàng)建的，旨在加速開發(fā)及審查治療嚴重的或威脅生命的疾病的新藥。作為繼快速通道、加速批準、優(yōu)先審評以后美國FDA的又一個新藥評審通道，獲得“突破性藥物”認證的藥物開發(fā)能得到包括FDA高層官員在內(nèi)的更加密切的指導，保障在最短時間內(nèi)為患者提供新的治療選擇。

隨著近些年新藥研發(fā)愈發(fā)困難，F(xiàn)DA對新藥申請的越加嚴格更是全球各大藥企所要面臨的共性問題。能獲得FDA的青睞與支持 無疑相當于一劑強心針，激勵著企業(yè)的發(fā)展。 “突破性療法”也讓政府與企業(yè)之間的溝通更為緊密，與此同時，也更利于市場亟待需要的藥物的上市。

2020年7月CDE出臺了突破性治療藥物審評工作程序，明確在藥物臨床試驗期間，用于防治嚴重危及生命或者嚴重影響生存質(zhì)量的疾病有足夠證據(jù)表明具有明顯臨床優(yōu)勢的創(chuàng)新藥或者改良型新藥等，可以在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗階段，通常不晚于Ⅲ期臨床試驗開展前申請適用突破性治療藥物程序。

中國藥審中心也將對納入突破性治療藥物程序的藥物優(yōu)先配置資源進行溝通交流，加強指導并促進藥物研發(fā)。

短短6個月內(nèi)，CDE授予的23款突破性治療藥物涵蓋了當下較為熱門的創(chuàng)新療法，有CAR-T療法、ADC、雙特異性抗體、ASO療法等，此外還有多款小分子抑制劑，涉及靶點有RET、EGFR、JAK、ROCK2、PI3Kδ等。這些產(chǎn)品有來自國際大型醫(yī)藥公司如武田、諾華、輝瑞，也有來自中國公司如恒瑞醫(yī)藥、康方生物、科濟生物、萬春布林等.  

01 新興創(chuàng)新藥公司：license in與CAR-T亮眼

國家藥監(jiān)局前腳發(fā)布了突破性治療藥物文件后，7月10日，就有三家企業(yè)遞交了申請，其中，南京傳奇的CAR-T療法率先于8月拿到了中國藥監(jiān)局第一個突破性治療藥物認定。

LCAR-B38M 是由傳奇生物自主開發(fā)的一款靶向 B 細胞成熟抗原（ BCMA ）的 CAR-T 療法，用于復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（ MM ）成年患者。

三年前，傳奇生物的LCAR-B38M在ASCO年會中憑借100%的客觀緩解率驚艷全場，這也吸引了全球制藥巨頭楊森重金購得共同開發(fā)與商業(yè)化這一產(chǎn)品的權(quán)益，創(chuàng)下當時中國藥企對外專利授權(quán)首付款最大金額紀錄。

三年之后， 2020 年 底楊森 / 傳奇生物宣布開始向 FDA 滾動提交了這一產(chǎn)品的生物制劑許可申請（ BLA ），用于治療成人復發(fā)和 / 或難治性多發(fā)性骨髓瘤。 此次提交上市申請是基于一項關(guān)鍵性 Ib/II 期臨床研究結(jié)果。 該研究招募的 97 例受試者中， 99% 接受末線治療無效，其中 88% 既往接受過至少 3 線治療。 研究結(jié)果顯示，中位隨訪 12.4 個月后，獨立委員審查的 ORR 為 97% ，包括 67% 的 sCR （嚴格的完全緩解）， 26% 的 VGPR （非常好的部分緩解）和 4% 的 PR 。

在海外市場， LCAR-B38M 分別被 FDA 、 EMA 認定為突破性療法和優(yōu)先藥物。 實際上，目前，全球針對 MM 的 CAR-T 產(chǎn)品數(shù)量較多，未來 MM 的 CAR-T 治療市場的競爭烈度將有所提升。 萬聯(lián)證券認為， LCAR-B38M 具有一定的先發(fā)優(yōu)勢和臨床效果優(yōu)勢，預計將進一步催化商業(yè)運作向好，在國內(nèi)獲得突破性療法認定也將進一步吸引創(chuàng)新藥市場關(guān)注和支付體系的相關(guān)建設(shè)。

此外， 2020 年憑借自主研發(fā)的產(chǎn)品獲得 CDE 突破性治療藥物的企業(yè)還有萬春布林、瓔黎藥業(yè)、康方生物、科濟制藥、合源生物、榮昌生物、微芯生物和迪哲醫(yī)藥等。 其中科濟制藥、明聚生物（藥明巨諾）、合源生物的產(chǎn)品也都同屬于 CAR-T 療法。

萬春的普那布林幾乎同時獲得中美兩國的突破性療法認定，這一產(chǎn)品用于預防化療對非髓性惡性腫瘤誘導的中性粒細胞減少癥（ CIN ）。 自 1991 年以來，只有 G-CSF 被批準用于預防重度 CIN ，普那布林有望借此加速上市成為 30 年來首個在重度 CIN 適應癥治療標準和臨床獲益上的突破性治療藥物。

微芯生物的西奧羅尼同樣為自主研發(fā)的產(chǎn)品，這一新穎的機制靶向三通路選擇性激酶抑制劑，屬于小分子抗腫瘤原創(chuàng)新藥。 國內(nèi)外暫無相同產(chǎn)品上市。

此外，還有部分獲得認定的來自中國本土創(chuàng)新藥公司的產(chǎn)品屬于海外引進，例如基石藥業(yè)的 RET 抑制劑 BLU-667 是 2018 年自 Blueprinte 引進，冠科美博用于血液腫瘤的 Uproleselan 注射液自 GlycoMimetics 引進，燁輝醫(yī)藥的 BN101 于 2019 年從美國 Kadmon 公司引進，還有創(chuàng)造成立三年即上市紀錄的云鼎新藥引進的 Nefecon 緩釋膠囊。

值得注意的是，還有兩款認定產(chǎn)品與跨國藥企在華研發(fā)中心有關(guān)，愛科百發(fā)生物的首款在研新藥 AK0529 為一種新型的 RSV 融合蛋白抑制劑，該產(chǎn)品最初起源于羅氏中國研發(fā)中心，愛科百發(fā)生物于 2014 年 6 月從羅氏獲得了 AK0529 的全球開發(fā)權(quán)益許可。 而迪哲醫(yī)藥這家企業(yè)則起源于國投創(chuàng)新與阿斯利康亞洲及新興市場創(chuàng)新研發(fā)中心， 2020 年禮來亞洲領(lǐng)投其 A 輪融資。

總而言之，無論是靠自主研發(fā)，還是從海外引進，近十幾年來新興的本土創(chuàng)新藥企業(yè)占據(jù)了中國版突破性藥物的半壁江山， 23 款藥物中有 15 款來自于他們，其中 license in 有 5 款， CAR-T 療法四款。

同樣的， 2020 年在美國獲得突破性療法、孤兒藥等認定的中國企業(yè)中，創(chuàng)新藥公司依然占據(jù)了大頭，例如亞盛醫(yī)藥在一年中就獨攬 9 項 FDA 孤兒藥認證，風頭正勁。  

02  跨國藥企：創(chuàng)新性明顯

與南京傳奇同時遞交突破性治療藥物申請的還有楊森的肺癌EGFR靶向藥新藥JNJ-61186372 和武田的肺癌EGFR靶向藥新藥TAK-788。

這兩款產(chǎn)品雖然都針對 EGFR 靶點，但各有特色。

TAK-788 在 2020 年同時獲得中美兩國突破性認定，也是中國首款獲得突破性治療藥物認定的外資企業(yè)產(chǎn)品。 用于治療既往至少接受過一次全身化療的攜帶表皮生長因子受體（ EGFR ） 20 號外顯子插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（ NSCLC ）患者。 針對這種特殊類型的 NSCLC ，目前全球還沒有獲批的治療方案。

而楊森的 JNJ-61186372 是一款靶向 EGFR 和 cMET 的雙特異性抗體，目前正在全球開展多項肺癌及其他實體瘤相關(guān)的臨床。 本次擬納入突破性療法的適應癥為治療含鉑雙藥化療期間或之后進展，或?qū)K化療不耐受的 EGFR20 號外顯子插入突變的轉(zhuǎn)移性或手術(shù)不可切除的 NSCLC 患者。

除了武田和楊森，諾華、輝瑞、第一三共、阿斯利康和拜耳五家跨國藥企也都有所斬獲。

諾華的 TQJ230 是一款特異性靶向脂蛋白 (a) 升高反義藥物（ RNA 療法）， 2018 年其 II 期臨床研究結(jié)果在美國心臟學會（ AHA ）的年度大會進行了展示，其針對心血管疾病患者脂蛋白 (a) 的降低效果引發(fā)了關(guān)注。 第二年，諾華便引進了這款藥物，目前Ⅲ期臨床剛剛展開，一年前也在中國申報了臨床。

輝瑞的 PF-06651600 片是一款口服酸激酶（ JAK3 ）抑制劑，于 2020 年 3 月在國內(nèi)獲批臨床，適應癥為用于治療 ≥12 歲中重度斑禿患者，這也是國內(nèi)首款獲批臨床的治療斑禿新藥。

阿斯利康與第一三共共同開發(fā)的 DS-8201a 是一款新型 ADC 藥物，此次獲得突破性治療藥物認定得益于在 HER2 陽性胃癌中的優(yōu)良表現(xiàn)，這也是 HER2 陽性胃癌首個 ADC 藥物。 該藥此前被 FDA 授予三項突破性療法認定，分別用于治療 HER2 陽性乳腺癌、胃癌和非小細胞肺癌患者。

拜耳 copanlisib 注射用凍干制劑被納入突破性治療公示名單，用于治療邊緣性淋巴瘤成人患者。 copanlisib 注射用凍干制劑是一種 PI3K 抑制劑，其能誘導腫瘤細胞死亡，并抑制原發(fā)性惡性 B 細胞增殖，進而達到控制淋巴瘤的病情發(fā)展的目的。

根據(jù)拜耳公布的數(shù)據(jù)，此前已接受過至少兩種療法的邊緣區(qū)淋巴瘤患者，在經(jīng) copanlisib 治療后的總緩解率達 69.6% 。 copanlisib 已于 2017 年 9 月獲得了美國 FDA 加速批準，用于治療罹患復發(fā)性濾泡性淋巴瘤（ FL ）。 它還曾獲得了 FDA 授予的孤兒藥資格，用于治療 FL 和 MZL 。

03 本土老牌藥企：僅恒瑞

跨國藥企共有 6 款產(chǎn)品獲得認定，不到本土創(chuàng)新藥公司的一半，但本土老牌藥企在這六個月的時間內(nèi)收獲更少。

恒瑞有兩個產(chǎn)品獲得突破性治療藥物認定，但針對的是同一個適應證的聯(lián)合藥物，即注射用卡瑞利珠單抗聯(lián)合蘋果酸法米替尼膠囊治療經(jīng)過一線級以上治療失敗的復發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌。

這也是國內(nèi)目前唯一一款獲得這一認定的 PD-1 療法，同時恒瑞也是僅有的傳統(tǒng)老牌藥企。 在 CDE 的突破性治療藥物認定工作開局的半年里，本土創(chuàng)新藥公司明顯占據(jù)了風頭，其次是跨國藥企，而傳統(tǒng)企業(yè)則顯得略微落后。

獲得這一認定也意味著，藥審中心將優(yōu)先配置資源進行溝通交流，加強指導并促進藥物研發(fā)，可以得到 CDE 更加高效的指導和密切的監(jiān)管。 同時，一定程度上也有助于藥物走上快車道縮減研發(fā)和上市所需要的時間。

以美國 BTD 為例，統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示， BTD 藥物的上市審批時間平均縮短約 3 個月，與未獲得 BTD 的藥物對比臨床開發(fā)時間縮短 2-3 年。 CDE 的試行文件中規(guī)定，對于納入突破性治療藥物程序的品種，申請人經(jīng)評估符合相關(guān)條件的，也可以在申請藥品上市許可時提出附條件批準申請和優(yōu)先審評審批申請。 納入突破性治療藥物程序?qū)λ幤蟊旧韥碚f無疑可以增加研發(fā)的信心和底氣。

此外，納入突破性治療藥物程序還能夠幫助制藥企業(yè)獲得的資本市場的青睞。

不過另一方面，成功納入突破性治療藥物程序并不意味著審批上市就有了百分百的保障，當發(fā)現(xiàn)納入突破性治療藥物程序的藥物臨床試驗 不再符合納入條件時，CDE將對啟動終止程序。在美國每年都有BTD認定在授出后被FDA 撤銷的情況發(fā)生。