2020年，靠著“授權(quán)引進(jìn)”和“自主研發(fā)”雙驅(qū)動(dòng)創(chuàng)新的天境生物開了個(gè)好頭。臧敬五說，天境生物已經(jīng)開始邁向自己的2.0階段了。

 

2020年，剛剛成立4年的天境生物頗有些一鳴驚人味道。

9月剛過，天境生物一夜之間發(fā)布兩則重要公告，其中之一是一筆近30億美元的對外授權(quán)(license-out)交易。天境生物宣布與跨國巨頭艾伯維建立腫瘤免 疫創(chuàng)新藥的全球戰(zhàn)略合作，雙方就天境生物自主研發(fā)的高度差異化創(chuàng)新CD47單克隆抗體lemzoparlimab(TJC4)在全球的開發(fā)和商業(yè)化開展合作。艾伯維在獲得lemzoparlimab在大中華區(qū)以外的國家及地區(qū)開發(fā)和商業(yè)化許可權(quán)的同時(shí)，將向天境生物支付一筆1.8億美元首付款和2000萬美元I期臨床研究里程碑。此外，未來天境生物還將有資格獲得最高可達(dá)17.4億美元的后續(xù)里程碑付款。天境生物首席財(cái)務(wù)官朱杰倫在之后的媒體電話會(huì)上表示，這是目前為止中國生物制藥企業(yè)最大的一筆對外授權(quán)交易。

與這筆重大交易一同被公布的另一條消息則來自資本市場。天境生物宣布與高瓴資本牽頭的財(cái)團(tuán)達(dá)成 4.18億美元的私募配售協(xié)議。該財(cái)團(tuán)由高瓴牽頭，GIC(新加坡政府投資公司)作為重要投資人 。對此 ，朱杰倫表示 ，這 是過去五年全球生物科技領(lǐng)域非戰(zhàn)略性投資最大的私募配售融資。

10個(gè)月前，天境生物才剛剛在美國納斯達(dá)克敲鐘上市。作為2017年再鼎醫(yī) 藥之后納斯達(dá)克久違的中國生物醫(yī)藥股，天境成就了2020年國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè) 赴美上市的第一單。天境生物CEO申華瓊為當(dāng)天敲鐘特意準(zhǔn)備了一套大紅色 的衣服，后來人家告訴她美股“紅跌綠漲”她才匆匆忙忙換了一套綠色上衣。彼時(shí)趣事里的些許“緊張”在9月的重磅消息下難覓蹤影。

天境生物創(chuàng)始人、榮譽(yù)董事長主席兼董事臧敬五在媒體電話會(huì)上表示，這標(biāo)志著公司從研發(fā)開始轉(zhuǎn)型到覆蓋研發(fā)、生產(chǎn)、銷售全產(chǎn)業(yè)鏈，天境生物已經(jīng)進(jìn)入2.0階段。

天境生物創(chuàng)始人、榮譽(yù)董事長主席兼董事臧敬五

雙驅(qū)動(dòng)

跟許多“十億美元分子”的創(chuàng)業(yè)故事類似，天境生物也從一位科研強(qiáng)人講起。

天境生物創(chuàng)始人臧敬五頭銜顯赫，有著前GSK中國研發(fā)中心總裁、前先聲藥業(yè)首席科學(xué)家、百家匯總裁等多重身份。對于獨(dú)立創(chuàng)業(yè)的契機(jī)，臧敬五表 示PD-(L)1及CAR-T成功地打開了免疫治療的“創(chuàng)新之門”，“這對多年都扎根免疫學(xué)領(lǐng)域的我及研發(fā)團(tuán)隊(duì)來說，它不僅是一個(gè)啟發(fā)，更多的是隨之而來的機(jī)會(huì)”。加之政策支持、資本市場助力、人才聚集、科學(xué)提升等外部 “生態(tài)系統(tǒng)”逐步完善，2016年5月份，適逢“天時(shí)地利人和”，臧敬五“下定決心全職創(chuàng)業(yè)”，之后天境生物在經(jīng)歷一系列重組合并后正式創(chuàng)立。

自創(chuàng)立伊始天境生物定位明確，將方向聚焦在腫瘤免疫和自身免疫疾病領(lǐng)域的創(chuàng)新藥研發(fā)上。由臧敬五帶領(lǐng)的研發(fā)團(tuán)隊(duì)在跨國醫(yī)藥公司和本土醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)經(jīng)驗(yàn)超過10年，創(chuàng)新藥研發(fā)和項(xiàng)目管理經(jīng)驗(yàn)都很豐富。創(chuàng)新藥物早期研發(fā)及臨床研究能力也正是天境生物的核心競爭力所在。

不過，創(chuàng)新藥研發(fā)道阻且漫長。如何盡可能快地驗(yàn)證出藥物臨床的安全性和療效，同時(shí)應(yīng)對研發(fā)可能相伴的失敗風(fēng)險(xiǎn)考驗(yàn)每一個(gè)立志做創(chuàng)新的生物制藥企業(yè)。如何研發(fā)創(chuàng)新藥，提高臨床開發(fā)的成功率，也是臧敬五曾多次提及的話題。“做創(chuàng)新藥速度非常重要，為什么有的項(xiàng)目要停掉，為何有的項(xiàng)目要 加大資源快速推進(jìn)，為什么有的項(xiàng)目要轉(zhuǎn)讓，這些決定都很重要。制勝的 關(guān)鍵來自做創(chuàng)新藥的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)。”臧敬五說。

對積攢了雄厚資金技術(shù)實(shí)力的老牌制藥企業(yè)而言，容錯(cuò)和選擇或許還更多一些。自主研發(fā)、兼并收購、品種引進(jìn)...老牌藥企可以憑借自身積累去應(yīng)付這場時(shí)間的賽跑。但對資歷尚淺的創(chuàng)新型藥企來說，時(shí)間并不總是朋友。如何度過沒有成熟產(chǎn)品的研發(fā)空白期、如何快速豐富產(chǎn)品管線體現(xiàn)自身價(jià)值、如何贏得資本青睞，種種問題之中矛盾糾纏。

不斷試錯(cuò)的過程，時(shí)間之外策略顯得尤為重要。天境生物選擇“授權(quán)引進(jìn)” (license-in)和“自主研發(fā)”雙驅(qū)動(dòng)的研發(fā)模式，根據(jù)“快速概念驗(yàn)證”和“快速產(chǎn)品上市”兩條腿走路的戰(zhàn)略定位，建立了可快速面向市場的“中國管線”，以及 具有突破性潛力的“全球管線”。

臧敬五曾對媒體表示，“自主研發(fā)是我們的戰(zhàn)略，但是我們同時(shí)還要考慮，如何讓企業(yè)更快的發(fā)展，如何能夠更快的進(jìn)入銷售階段。所以我們的戰(zhàn)術(shù) 上是通過引進(jìn)藥物，在中國快速的開展臨床，以求在短時(shí)間內(nèi)解決更多未滿足的臨床需求。”

天境將戰(zhàn)場一分為二。授權(quán)引進(jìn)的中國管線在相對較短的時(shí)間內(nèi)快速通過產(chǎn)品打開市場；自主研發(fā)的全球管線則在美國開展臨床，保證其創(chuàng)新藥項(xiàng)目的差異化優(yōu)勢。多元化的研發(fā)方式兼顧創(chuàng)新高度和風(fēng)險(xiǎn)平衡。

臧敬五在與高瓴的一次對話中表示“需要讓創(chuàng)新能夠在一個(gè)個(gè)關(guān)鍵的時(shí)刻‘爆發(fā)’出預(yù)定的階段性價(jià)值，持續(xù)能給企業(yè)和投資者注入‘強(qiáng)心劑’，并使市場化的資本對如此耗時(shí)耗錢的新藥研發(fā)持續(xù)‘加碼’。”

誠然如此，但知易行難。即便是為企業(yè)創(chuàng)造“階段性價(jià)值”的license-in也離不開研發(fā)實(shí)力。企業(yè)要有足夠的能力發(fā)現(xiàn)那些值得被License-in的產(chǎn)品。其次還需要足夠的臨床開發(fā)能力推進(jìn)該產(chǎn)品的臨床進(jìn)展。

申華瓊表示“在引進(jìn)藥物的時(shí)候，我們會(huì)根據(jù)自身特點(diǎn)去選擇與我們的藥物管線相匹配，能在我們的投資組合中體現(xiàn)價(jià)值，同時(shí)可以在短時(shí)間內(nèi)在國內(nèi)上市的新藥產(chǎn)品。所以我們在引進(jìn)目標(biāo)的選擇上是非常有針對性的。”

她在杭州的一次閉門會(huì)議上分享了天境生物引進(jìn)的CD38單抗的經(jīng)歷。

申華瓊表示合作成功很大程度上是由于天境的“science”優(yōu)勢，對方相信天 境可以使產(chǎn)品在中國做得很好。2017 年11月天境生物與MorphoSys簽訂授 權(quán)許可協(xié)議，天境擁有了其CD38抗體TJ202在中國大陸、臺(tái)灣、香港和澳門的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。目前TJ202 已進(jìn)入臨床3期試驗(yàn)階段，是天境進(jìn)展最快的項(xiàng)目之一。

“引進(jìn)藥物可以鍛煉我們的團(tuán)隊(duì)，驗(yàn)證我們的研發(fā)能力，也為商業(yè)化積累了 經(jīng)驗(yàn) 。”申華瓊表示之后CD47抗體合作中所需的許多經(jīng)驗(yàn)都由此而來。

天境正在穩(wěn)步推進(jìn)自己的策略。截至目前，天境生物已經(jīng)通過和MorphoSys、Genexine、MacroGenics、Ferring等全球生物科技企業(yè)進(jìn)行授權(quán)引進(jìn)建立起自己的中國產(chǎn)品管線組合，這些產(chǎn)品管線多數(shù)已經(jīng)進(jìn)入二期或三期臨床試驗(yàn)階段。

除了自身的創(chuàng)新實(shí)力，引進(jìn)如此龐大的產(chǎn)品線自然離不開資本的加持。天 境生物的背后資本始終如影隨形。天境的前身三境生物在成立之初很快便獲得了康橋資本和安龍基金聯(lián)合投資9000萬元人民幣。之后康橋資本還推動(dòng)促成三境與韓國合資藥企天視珍的合并，并承諾在合并后追加投資1億美元。2017 年前后，三境生物與天視珍進(jìn)行合并更名為天境生物，并完成了由康橋資本領(lǐng)銜的1.5億美元B輪融資。“康橋資本與天境生物一路走來是藥物創(chuàng)新與資本結(jié)合的典范。”臧敬五如是所說。

2019年12月2日，國外生物技術(shù)網(wǎng)站GEN按企業(yè)總?cè)谫Y額排名發(fā)布了 《2019年全球免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域TOP10初創(chuàng)公司》榜單，天境生物成為唯一一家上榜的中國免疫腫瘤學(xué)初創(chuàng)公司。

等到C輪融資天境又開始與高瓴資本攜手，C輪高達(dá)2.27億美元的融資也成為中國創(chuàng)新藥領(lǐng)域C輪最大的融資之一。

臧敬五表示看重高瓴資本“一是專注長期投資，二是對有快速成長潛力的公司提供整合資源的支持”。的確，作為醫(yī)藥領(lǐng)域投資高手的高瓴所能提供的不僅僅是簡單的資金的支持。高瓴資本合伙人易諾青曾表示，“我們從來不做甩手掌柜，而是積極穿針引線整合資源。撮合百濟(jì)神州與新基的合作，是我們依靠深厚行業(yè)積累推動(dòng)被投企業(yè)商業(yè)化進(jìn)程的典型案例。”他同時(shí)也是百濟(jì)神州的董事之一。而通過此次注資，高瓴同樣獲得了提名一位代表進(jìn)入天境生物董事會(huì)的權(quán)利。

天境生物首席財(cái)務(wù)官朱杰倫在電話會(huì)中表示，“(高瓴資本)他們也是支持像百濟(jì)神州這樣的第一批走出國門的生物制藥企業(yè)的最早的支持者之一。我們 這次得到高瓴的支持也非常欣慰。”

一邊在創(chuàng)新上攻關(guān)，一邊在商業(yè)中起舞。資本和企業(yè)價(jià)值在天境生物身上形成了某種良性循環(huán)。

CD47的故事

在天境生物全球創(chuàng)新中CD47是不得不提的故事。

關(guān)于如何選擇靶點(diǎn)，臧敬五曾表示開展大規(guī)模體外、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、深度解析靶點(diǎn)的生物學(xué)，有助于驗(yàn)證在研靶點(diǎn)及篩選到治療腫瘤等疾病的全新靶點(diǎn)，并 為抗體研發(fā)走好“第一步”。這些具備潛力的靶點(diǎn)正是天境做出具有差異化創(chuàng)新藥的基礎(chǔ)。目前天境在全球管線由單克隆抗體和雙特異性抗體兩類分子構(gòu)成，CD47抗體lemzoparlimab正是其中代表，被視為最有潛力成為同類最優(yōu)(best-in-class)的產(chǎn)品。

CD47是一種廣泛表達(dá)于多種腫瘤細(xì)胞表面的糖基化蛋白，能夠釋放“不要吃我”信號(hào)。CD47通過與巨噬細(xì)胞(macrophages)表面的SIRPα (signal-regulatoryproteinα，信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α)結(jié)合，啟動(dòng)抑制信號(hào)通路，阻止巨噬細(xì)胞吞噬。而巨噬細(xì)胞在識(shí)別和消除體內(nèi)腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮重要作用，正是CD47幫 助腫瘤細(xì)胞躲過了巨噬細(xì)胞的“免疫監(jiān)視”。

CD47抗體的作用則是阻斷抑制信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞被巨噬細(xì)胞消滅。大量研究表明，包括急性淋巴細(xì)胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓 性白血病、乳腺癌等在內(nèi)的多種腫瘤進(jìn)展與CD47帶來的免疫逃逸存在正相關(guān)關(guān)系。CD47在腫瘤中的廣泛表達(dá)也使得其抗體在理論上充滿與PD-(L)1抗體一樣的潛力，這也使得CD47成為繼PD-(L)1之后備受業(yè)界關(guān)注的重要靶點(diǎn)。

不過，CD47抗體并不完美。癌細(xì)胞之外，人體紅細(xì)胞的表面同樣表達(dá) CD47，這使得CD47靶向藥物在消滅癌細(xì)胞的同時(shí)也對紅細(xì)胞造成傷害，使患者出現(xiàn)嚴(yán)重貧血的情況，血液學(xué)毒性問題一直無法得到有效地解決。申華瓊表示CD47靶點(diǎn)的安全問題讓外界并不看好，“成藥性不好”。Celgene便為此在2018年中止了CD47單抗CC-90002的臨床試驗(yàn)。

天境生物決心以創(chuàng)新解決這個(gè)難題。Lemzoparlimab是天境在早期抗體篩選過程中有針對性篩選出的CD47 抗體。與其他已知的在研抗體不同，lemzoparlimab在包括食蟹猴毒理實(shí)驗(yàn)在內(nèi)的一系列臨床前和毒理學(xué)研究中 表現(xiàn)出強(qiáng)大抗腫瘤活性和最小程度的紅細(xì)胞結(jié)合力。申華瓊表示天境生物的 團(tuán)隊(duì)從一開始就決心篩選出一款可以克服貧血問題的CD47抗體，也正是這 一優(yōu)勢使其在全球CD47抗體的研發(fā)隊(duì)列中脫穎而出。

目前，lemzoparlimab在美國開展的I期爬坡試驗(yàn)已經(jīng)全部完成，天境表示I期臨床試驗(yàn)的結(jié)果良好，再次充分證實(shí)lemzoparlimab的血液學(xué)安全優(yōu)勢和卓越的抗腫瘤活性。天境將在第35屆癌癥免疫治療學(xué)會(huì)年會(huì)(SITC 2020)線上大會(huì)期間以海報(bào)形式公布其CD47單克隆抗體lemzoparlimab用于治療復(fù)發(fā) 或難治性惡性腫瘤的美國I期劑量爬坡試驗(yàn)數(shù)據(jù)。在中國，lemzoparlimab也在進(jìn)行用于治療急性骨髓性白血病、骨髓增生異常綜合征患者的1/2a期臨床試驗(yàn)。臧敬五表示“明年就會(huì)進(jìn)入到二期臨床，在血液腫瘤的病人中來直接測試它的療效和安全性。”

外界和天境一樣對lemzoparlimab的“best-in-class”潛力充滿信心。傅唯在接受媒體采訪時(shí)表示，天境生物赴美上市的核心原因正是其具有像CD47這樣的諸多創(chuàng)新產(chǎn)品。“很多中國公司都在做CD47 靶點(diǎn)，但天境是為數(shù)不多在美國上臨床的。美國的投資人對天境生物的理解更深。”天境生物自上市后股價(jià)至今已經(jīng)上漲接近200%，是今年美國上市的生物醫(yī)藥股中最好的一支，同時(shí)也遠(yuǎn)遠(yuǎn)跑贏同期納斯達(dá)克指數(shù)及納斯達(dá)克生物科技指數(shù)的20%到25%的漲幅。“這為投資人創(chuàng)造了豐厚的回報(bào)。”付唯表示。

2020年9月，艾伯維同樣對這個(gè)高度差異化的產(chǎn)品同樣表現(xiàn)出濃厚的誠意。在與天境達(dá)成了最高17.4億美元里程碑付款的合作協(xié)議之外，艾伯維還對基于lemzoparlimab開發(fā)的兩個(gè)雙特異性抗體項(xiàng)目表現(xiàn)出濃厚興趣。協(xié)議中規(guī)定艾伯維如若行使兩個(gè)雙抗的優(yōu)先談判權(quán)將向天境生物支付不少于10億美元的首付款和里程碑付款。

CD47帶來的不僅僅是金錢數(shù)字，臧敬五表示艾伯維在腫瘤領(lǐng)域的強(qiáng)勁實(shí)力和出色的生物藥生產(chǎn)工藝也會(huì)通過合作提升天境生物在全球的研發(fā)實(shí)力。申華瓊則表示艾伯維旗下新藥和CD47抗體的“三藥聯(lián)合”將大大提升lemzoparlimab的差異化優(yōu)勢，“臨床上的創(chuàng)新和突破又將創(chuàng)新帶到了另一個(gè)level。”

Good start

雖然取得了高光，采訪中天境生物表示自己的產(chǎn)品“不只CD47”，希望外界將更多目光投向其多樣化的創(chuàng)新產(chǎn)品管線。

申華瓊表示CD47的積攢的經(jīng)驗(yàn)為天境生物在全球做創(chuàng)新藥研發(fā)開了個(gè)好頭，“good start”。

臧敬五則在9月的媒體電話會(huì)議中明確表示，“ 做全球的創(chuàng)新，這才是真正的創(chuàng)新。我們會(huì)堅(jiān)持做這方面的事情，堅(jiān)持創(chuàng)新，堅(jiān)持全球的創(chuàng)新，也堅(jiān)持快速的創(chuàng)新，實(shí)現(xiàn)價(jià)值。”、“這個(gè)也是天境生物的戰(zhàn)略，我們怎么來做創(chuàng)新 藥，在全球的范圍里面做創(chuàng)新藥。我一直認(rèn)為創(chuàng)新藥是全球的范圍。”

截止目前，根據(jù)天境官網(wǎng)顯示，天境生物已有5款License-in產(chǎn)品，分別是TJ202(CD38單抗)、TJ101(長效生長因子)、TJ301(IL-6融合蛋白)、Enoblituzumab(B7-H3單抗)、TJ107 (長效rhIL-7)。中國管線中的所有臨床產(chǎn)品將在2020年進(jìn)行2期，3期或關(guān)鍵注冊臨床試驗(yàn)。同時(shí)將在2021年至2024年之間依次提交新藥申請。

CD47抗體之外，天境生物還自主研發(fā)了TJM2(GM-CSF抗體)、TJD5 (CD73抗體)、TJX7(CXCL13抗體)、 6個(gè)以PD-L1單抗為基礎(chǔ)的雙特異性抗體以及兩個(gè)創(chuàng)新的“強(qiáng)化”型雙特異性抗體。其中TJD5是針對腫瘤免疫另一熱門靶點(diǎn)CD73具有差異化競爭優(yōu)勢的單克隆抗體，在美國啟動(dòng)了晚期實(shí)體瘤中的臨床1期研究，并期望在2020年拿到安全性結(jié)果，同時(shí)這也是首個(gè)在中國進(jìn)入臨床開發(fā)的靶向CD73藥物。為追求創(chuàng)新，天境生物在發(fā)展過程中選擇性放棄了一部分產(chǎn)品管線。其向樂普醫(yī)療轉(zhuǎn)讓PD-L1技術(shù)，向石藥集團(tuán)轉(zhuǎn)讓GLP-1Fc融合蛋白(TG103)的權(quán)益，以及授權(quán)韓國ABL Bio雙特異性抗體(BsAb)項(xiàng)目的海外權(quán)益。對此，臧敬五表示“做First-in-Class和Best-in-Class就意味著我們要與全球的企業(yè)進(jìn)行競爭。我們轉(zhuǎn)讓的很多項(xiàng)目，并不是項(xiàng)目本身不好。盡管它們?nèi)匀皇欠浅Ｓ袃r(jià)值的項(xiàng)目，但我們在研發(fā)中發(fā)現(xiàn)這個(gè)項(xiàng)目已經(jīng)不再是First-in-Class或者Best-in-Class，它們與我們自身的定位不再相符。這時(shí)我們就會(huì)選擇轉(zhuǎn)讓這些產(chǎn)品，讓這些產(chǎn)品的價(jià)值得以在其他的公司的推動(dòng)下體現(xiàn)，同時(shí)也讓我們專注于我們想要做的事情。”通過這三個(gè)項(xiàng)目的轉(zhuǎn)讓天境生物將逐步回收約1.5億美元的資金。有了好的開始，就如臧敬五所說天境生物開始邁向自己的2.0階段。在初創(chuàng)階段天境生物不選擇投入大量資源自建工藝及生產(chǎn)平臺(tái)。為此，他們與藥明康德、邁百瑞等CRO公司合 作。臧敬五表示這種與醫(yī)藥研發(fā)外包服務(wù)公司合作的戰(zhàn)略能夠有效控制新藥研發(fā)成本和時(shí)間，加快其研發(fā)速度。9月，天境生物計(jì)劃在杭州建立 GMP生產(chǎn)基地，涵蓋未來其在中美兩國的臨床開發(fā)包括中國上市后產(chǎn)品的生產(chǎn)。并借助首席商務(wù)官朱益飛豐富的商業(yè)化經(jīng)驗(yàn)，快速組建商業(yè)化團(tuán)隊(duì)。他表示天境生物將于2021年在中國申報(bào)上市第一個(gè)產(chǎn)品，于2022年啟動(dòng)銷售。變化正在發(fā)生。屆時(shí)，天境生物將“從一個(gè)研發(fā)的公司開始轉(zhuǎn)型成為包括研發(fā)、生產(chǎn)、銷售的全產(chǎn)業(yè)鏈的公司，這是一個(gè)非常重要的從創(chuàng)新往價(jià)值轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵步驟。”