在CMAC藥物警戒專委會公布的一項調(diào)查報告中顯示，國內(nèi)160家頭部藥企，其中75%的企業(yè)建立了獨立的藥物警戒部門，但如果把調(diào)查對象放寬到全國4000家甚至更多的制藥企業(yè)，可能只有10%的企業(yè)擁有獨立的藥物警戒團隊，甚至有些企業(yè)還在思考藥物警戒到底要不要做。而隨著GVP的出臺，一切都變成了迫在眉睫！

 

12月3日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范（征求意見稿）》，進一步建立健全藥物警戒制度，規(guī)范藥品上市許可持有人藥物警戒主體責(zé)任。

 

 

藥物警戒是發(fā)現(xiàn)、評價、理解和預(yù)防藥品不良反應(yīng)（ADR）或其他任何可能與藥物有關(guān)問題的科學(xué)研究與活動，其內(nèi)涵不僅包括ADR，還包括藥品不良事件以及藥物過量、藥物相互作用、用藥錯誤、超說明書使用、缺乏療效、非預(yù)期治療效果、質(zhì)量投訴、涉嫌假藥、顧客反饋等。正因為藥物警戒貫穿藥物自研發(fā)至上市的全生命周期，建立完善的藥物警戒體系是保障藥物警戒工作順利開展的必要因素之一，也是保證藥品質(zhì)量和公眾用藥安全的根本。

 

隨著我國創(chuàng)新藥研發(fā)速度與數(shù)量的不斷增長，對藥物警戒人員的需求和職責(zé)不斷擴大，在“中國新”步入國際化的進程中，對MAH的藥物警戒水平與專業(yè)能力提出了更高的要求。

 

01 明確MAH主體責(zé)任

 

隨著藥品安全性問題越來越受到重視，對藥品的監(jiān)測范疇已經(jīng)從單純的藥品不良反應(yīng)檢測擴展到貫穿藥物研究、藥物審批、藥品上市的全過程監(jiān)測。

 

新《藥品管理法》明確規(guī)定了國家將建立藥物警戒制度，對藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)進行監(jiān)測、識別、評估和控制；規(guī)定藥品上市許可持有人（MAH）應(yīng)當(dāng)制定藥品上市后風(fēng)險管理計劃，主動開展藥品上市后研究。在此背景下，制定和實施藥物警戒制度有利于持有人進一步完善藥物警戒工作、切實承擔(dān)主體責(zé)任。

 

雖然在藥物警戒領(lǐng)域起步較晚，但近年來我國的藥物警戒體系發(fā)展迅速。

 

2010年，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》提出，要建立藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理制度，設(shè)立專門機構(gòu)和專職人員，主動收集藥品不良反應(yīng)，記錄、評價、調(diào)查、處理不良反應(yīng)，采取措施控制風(fēng)險，按要求向藥品監(jiān)管部門報告。

 

2011年，國家藥品監(jiān)管部門曾發(fā)布《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》，規(guī)定不良反應(yīng)的報告、處置、評價和控制等要求。

 

2015年，國家藥監(jiān)部門發(fā)布了《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測檢查指南（試行）》，為生產(chǎn)企業(yè)細化了每一個檢查條款。

 

2016年7月，《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》征求意見，其中明確，在藥品臨床試驗期間，要收集、評價、報告安全性信息，進行風(fēng)險控制；上市許可后，要求上市許可申請人建立藥物警戒管理系統(tǒng)，提交藥物警戒計劃；再注冊環(huán)節(jié)，要求上市許可持有人建立藥物警戒體系和風(fēng)險體系，遞交年度報告。

 

2017年10月，《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》提出加強藥品醫(yī)療器械全生命周期管理，建立持有人直報不良反應(yīng)事件制度，并首次提出了上市許可持有人承擔(dān)不良反應(yīng)和不良事件報告的主體責(zé)任。

 

2018年，《關(guān)于藥品上市許可持有人直接報告不良反應(yīng)事宜的公告》發(fā)布，明確持有人應(yīng)當(dāng)建立健全藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系、及時報告藥品不良反應(yīng)、報告獲知的所有不良反應(yīng)、加強不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)的分析評價、主動采取有效的風(fēng)險控制措施。

 

政策的密集出臺，反映出國家對藥物警戒體系建立的信心和決心。

 

隨著中國加入ICH，中國醫(yī)藥市場成為全球醫(yī)藥市場同步運作的一部分，中國藥企已經(jīng)進入了全球藥品市場落實藥品生產(chǎn)企業(yè)全生命周期的管理責(zé)任。康方生物醫(yī)學(xué)資深副總裁倪翔博士表示，建立全球化的藥物警戒體系是新藥研發(fā)中必不可少的環(huán)節(jié)。

 

CMAC藥物警戒專委會公布的一項調(diào)查報告顯示，國內(nèi)160家頭部藥企，其中75%的企業(yè)建立了獨立的藥物警戒部門，其中一些頭部企業(yè)的藥物警戒工作已經(jīng)達到國際水平。但調(diào)查結(jié)果也顯示，如果把調(diào)查對象放寬到全國四千家甚至更多的制藥企業(yè)的話，可能只有10%的企業(yè)擁有獨立的藥物警戒團隊，甚至有些企業(yè)還在思考藥物警戒到底要不要做。

 

GVP文件的出臺，勢必將進一步明確藥品生產(chǎn)企業(yè)作為藥品安全第一責(zé)任人的重擔(dān)。顯然，全面開展藥物警戒工作已經(jīng)迫在眉睫，保障藥物警戒體系高效運行，提升我國藥品生產(chǎn)企業(yè)的藥物警戒工作水平和能力是GVP出臺的重要意義。

 

02 差異化建立GVP體系

 

近年來，以落實藥品生產(chǎn)企業(yè)主體責(zé)任為目的的政策與舉措不斷出臺，企業(yè)在藥品不良反應(yīng)監(jiān)測方面的意識和能力有了大幅提升，但其當(dāng)前工作仍以“被動監(jiān)測”藥品不良反應(yīng)/事件為主，主動監(jiān)測及風(fēng)險管理較為薄弱，同時大多數(shù)企業(yè)尚未建立貫穿藥品全生命周期、以風(fēng)險管理為核心的藥物警戒體系。

 

GVP出臺后，MAH該怎樣履行PV職責(zé)？

 

藥物警戒體系的建立和有效的運行，不僅可以有效的檢測上市藥品的安全性、評估藥品的風(fēng)險效益平衡的動態(tài)變化并采取有效措施，也能通過藥物警戒工作強化藥品生產(chǎn)企業(yè)對藥品安全性監(jiān)測和風(fēng)險管理的能力，確保公眾用藥安全。雖然我國的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作經(jīng)過了十幾年的發(fā)展已經(jīng)取得了一定的成績，但目前生產(chǎn)企業(yè)對于如何建立藥物警戒體系還心存疑慮。隨著GVP的出臺，將為中國的MAH積極主動開展藥物警戒工作提供指導(dǎo)。

 

根據(jù)2017國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告數(shù)據(jù)顯示，中國80%以上的ADR報告來自醫(yī)療機構(gòu)，而歐美等ICH成員國實施強制監(jiān)管制度，藥物警戒報告主體為MAH。由于國內(nèi)MAH報告意識不足，導(dǎo)致大部分企業(yè)存在漏報、低報、瞞報等現(xiàn)象，僅占所有報告的1.8%。倪翔博士指出，由于國內(nèi)藥物警戒專業(yè)人才儲備的缺口與經(jīng)驗上的不足，導(dǎo)致部分企業(yè)的藥物警戒意識相對薄弱，對藥物的不良反應(yīng)評估有所不足。

 

與GMP等標(biāo)準(zhǔn)化制度不同，作為重大風(fēng)險決策體系，藥企應(yīng)該根據(jù)自身規(guī)模、品種特性與風(fēng)險程度，差異化建立藥物警戒體系。對不同規(guī)模與類型的藥企而言，藥物警戒工作存在著差異性。

 

一項針對江蘇省內(nèi)108家藥企藥物警戒工作現(xiàn)狀的調(diào)查結(jié)果顯示，與中小型企業(yè)相比，大型企業(yè)（1000人或營業(yè)收入4000萬元以上）的藥物警戒體系較為完善，擁有負責(zé)人專職比例高、擁有的醫(yī)學(xué)及臨床藥學(xué)等專業(yè)人員更多、建立計算機系統(tǒng)的比例較高的優(yōu)勢，相對健全的硬件、軟件基礎(chǔ)是其藥物警戒工作得以向縱深發(fā)展的有力保障。

 

與大型藥企相比，中型藥企（300-1000人或營業(yè)收入2000萬-4000萬元）與小型企業(yè)（300人以下或營業(yè)收入少于2000萬元）對于藥物警戒的認知相對缺乏，設(shè)立獨立專職機構(gòu)比例較低，專職人員不論在數(shù)量上還是專業(yè)背景上，都存在劣勢，難以保障藥物警戒工作的有效開展。

 

針對這些現(xiàn)狀，中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院藥事管理教研室講師柳鵬程指出，總體來說，大型藥企的藥物警戒體系相對較為完善，整體工作也可基本滿足現(xiàn)行法律法規(guī)的要求。然而，大型企業(yè)通常存在品種數(shù)量多、涉及適應(yīng)證廣、新藥及高風(fēng)險品種相對較多等特點，在發(fā)現(xiàn)風(fēng)險信號時，如何更積極主動地實施風(fēng)險管理計劃、有效地管控品種風(fēng)險應(yīng)是其下一階段工作的重點。他建議，大型企業(yè)圍繞品種合理設(shè)計、有效實施藥物警戒活動，使藥品安全性監(jiān)測、信號管理、風(fēng)險管理計劃、風(fēng)險控制措施、風(fēng)險溝通等活動環(huán)環(huán)相扣并取得實效，實現(xiàn)藥品風(fēng)險管理的閉環(huán)，并在工作過程中不斷調(diào)整和完善藥物警戒體系，確保其能持續(xù)滿足工作需要。

 

當(dāng)前國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)的中型企業(yè)普遍對于藥物警戒工作的重視程度尚有欠缺，致使資源投入有限，制約企業(yè)相關(guān)工作進一步開展。柳鵬程認為，行業(yè)中型企業(yè)應(yīng)繼續(xù)提升主體責(zé)任意識，一方面提升藥物警戒體系的有效性與適用性，如優(yōu)化組織結(jié)構(gòu)、加強專業(yè)人員配備、提升制度可操作性、加強信息化建設(shè)等，使藥物警戒體系足以支持日常工作并能滿足未來需求；另一方面應(yīng)加強監(jiān)測能力建設(shè)，拓展報告收集途徑、完善監(jiān)測與報告流程、努力提升企業(yè)收集藥品安全性信息的廣度與深度，結(jié)合品種特點推進主動監(jiān)測，為后續(xù)開展藥品風(fēng)險管理奠定良好基礎(chǔ)。

 

此外，行業(yè)內(nèi)的小型企業(yè)也要提高重視程度，重點改善藥物警戒體系及具體工作的合規(guī)性。當(dāng)前小型企業(yè)的藥物警戒體系、藥品安全性監(jiān)測與法律法規(guī)要求尚有差距，作為藥物警戒后半程工作的風(fēng)險管理更是薄弱，這可能使其在藥物警戒制度正式實施后受到較大沖擊;同時小型企業(yè)中不乏以創(chuàng)新藥或高風(fēng)險品種為主打產(chǎn)品者，這些企業(yè)作為監(jiān)管部門重點關(guān)注的對象，其藥物警戒工作必須加快取得實效。因此，他建議小型企業(yè)同樣要提高重視程度，加大資源投入，并在當(dāng)前階段重點關(guān)注藥物警戒體系完善及具體工作的合規(guī)性建設(shè)，使藥物警戒工作能跟上政策法規(guī)的要求和趨勢，具有創(chuàng)新藥或高風(fēng)險品種的小型企業(yè)根據(jù)自身情況合理計劃藥物警戒發(fā)展進度。

 

近年來國家不斷推進藥品審評審批制度的改革，持續(xù)加速創(chuàng)新藥的研發(fā)與上市。與傳統(tǒng)仿制藥安全性較高不同，創(chuàng)新藥雖然經(jīng)過數(shù)年臨床實驗，但其安全性與風(fēng)險依然不能一一顯現(xiàn)，因此在加速創(chuàng)新藥上市的過程中，建立健全藥物警示制度尤為重要。柳鵬程強調(diào)，在鼓勵創(chuàng)新研發(fā)的大趨勢下，創(chuàng)新藥企更應(yīng)重視安全性研究，主動加強藥品全生命周期中安全性的持續(xù)監(jiān)測，做到持續(xù)收集、匯總、分析，全面準(zhǔn)確的識別出重要的已識別風(fēng)險、潛在風(fēng)險和缺失信息，及時反饋有效的安全信息，保證藥品的有效性與安全性。

 

同時，建立更高水平的藥物警戒體系，提升我國藥品生產(chǎn)企業(yè)的藥物警戒工作水平和能力，對本土創(chuàng)新藥企走向國際化與尋求國際合作也有較大影響。倪翔博士坦言，同一藥物警戒系統(tǒng)如何滿足各國不同的規(guī)則與要求是當(dāng)前本土藥企全球化發(fā)展過程中面臨的更大挑戰(zhàn)。在“中國新”走向“全球新”的進程中，對MAH的藥物警戒水平與專業(yè)能力提出了更高的要求。