目前這些已經在中國上市的PD-(L)1產品銷量如何？誰能夠用什么方式完成藥價談判進入醫保？各家適應癥的拓展是什么策略？海外市場每家的布局情況如何？進入診療指南最多的是誰？本文將全方位解讀。

 

PD-(L)1大戰已經進入到白熱化！任何風吹草動都會朝著商戰的方向去聯想，就連君實最近因自媒體文章引發的討論，也被一些關注者懷疑，是不是競爭對手為了接下來的藥價談判制造的輿論。是非曲直自有公理，風月八卦不影響中國患者在PD-(L)1類藥物的使用上，在全球范圍內占據先機。

 

按照公開的數據統計，全球共有10個PD-(L)1藥物獲批，除了賽諾菲和默克/輝瑞的兩個產品外，8個在中國已上市，其中有四個來自MNC，四個來自本土藥企。更重要的是，目前還有還有超50個PD-(L)1類藥物在研。盡管產業界預判并不是所有的在研產品都能夠最終上市，但是這條賽道的擁擠程度已經可見一斑。

 

全球及中國已上市PD-(L)1藥物

商品名	英文名	中文名	國內上市年	上市許可持有人	醫保情況
Keytruda	pembrolizumab	帕博利珠單抗	2018	默沙東	2020年醫保形式審查名單
Opdivo	Nivolumab	納武利尤單抗	2018	BMS	2020年醫保形式審查名單
Tecentriq	atezolizumab	阿替利珠單抗	2020	羅氏	2020年醫保形式審查名單
Imfinzi	durvalumab	度伐利尤單抗	2019	AZ	2020年醫保形式審查名單
Bavencio	avelumab	阿維魯單抗	暫未	默克雪蘭諾/輝瑞	—
Libtayo	Cemiplimab	西米普利單抗	暫未	賽諾菲	—
拓益	Toripalimab	特瑞普利單抗	2019	上海君實	2020年醫保形式審查名單
達伯舒	Sintilimab	信迪利單抗	2018	信達生物	2019年醫保談判
艾瑞卡	Camrelizumab	卡瑞利珠單抗	2019	蘇州盛迪亞/恒瑞	2020年醫保形式審查名單
百澤安	Tislelizumab	替雷利珠單抗	2019	百濟神州	2020年醫保形式審查名單

數據來源：咸達藥海數據庫

 

由此，國內醫藥制造行業對PD-(L)1卻彌漫著另一種悲觀的看法，高水平重復性建設讓集中采購或醫保談判降價提供足夠的砍價標的，未來市場競價壓力大，降價幅度也大，千億市場是沒戲的了。

 

話雖如此，國產已上市的PD-(L)1都有望在上市三年內實現年度十億銷售額，如此高回報也讓行業眼紅。

 

那么目前這些已經在中國上市的PD-(L)1產品，銷量如何？誰能夠用什么方式完成藥價談判進入醫保？各家適應癥的拓展是什么策略？海外市場每家的布局情況如何？進入診療指南最多的是誰？本文將全方位解讀。

 

01.恒瑞領跑適應癥拓展，非小細胞肺癌成為各大PD-(L)1的兵家必爭的適應癥

 

免疫療法即通過激活人體自身的免疫系統攻擊癌癥的方式已被證實可以用于所有的實體腫瘤，其中，PD-(L)1免疫療法（immunotherapy）被視為近年來的重磅炸彈，美國前總統都要稱贊的抗癌神藥，市場分析師曾樂觀認為“2030年中國的PD-(L)1市場規模將接近千億元”。

 

作為傳說中的神藥，這種旨在充分利用人體自身的免疫系統抵御、抗擊癌癥，通過阻斷PD-(L)1信號通路使癌細胞死亡的抗癌新方式，已經先后斬獲了包括肺癌，胃腸道腫瘤，乳腺癌，泌尿系統腫瘤，皮膚癌，淋巴瘤等在內的近20大實體腫瘤適應癥，實質性的改善了晚期腫瘤患者的生存期，成為腫瘤患者的“特效”藥物，在免疫治療時代給晚期腫瘤治療帶來的徹底變革！

 

鑒于新適應癥將帶來新的市場規模，相對于蛋白激酶抑制劑只能針對相應靶點，PD-(L)1可適用于多種實體瘤，拓展適應癥成為進口和國產PD-(L)1近期的主要的研發方向，非小細胞肺癌成為各大PD-(L)1的兵家必爭的適應癥。

 

除了如下表所列的已獲批新適應癥，國內企業已受理的新適應癥還包括了君實生物的鼻咽癌和用于治療既往接受過系統治療的局部進展或轉移性尿路上皮癌的新適應癥被受理；信達生物的一線治療非鱗狀非小細胞肺癌(nsqNSCLC)的新適應癥申請；羅氏阿替利珠單抗遞交聯合貝伐珠單抗一線治療肝細胞癌的上市申請等。

 

恒瑞的卡瑞利珠單抗雖然上市時間相對較晚，但是恒瑞在2020年已經新獲批了三個適應癥，2020年9月還申報了“聯合順鉑和吉西他濱一線治療局部復發或遠處轉移鼻咽癌患者”的新適應癥。從癌種來看，恒瑞的卡瑞利珠單抗是適應癥所覆蓋的癌種最多的目前已上市的PD-(L)1。

 

國內已上市的單抗獲批適應癥

數據來源：咸達藥海數據庫

 

近日曾發生非行業媒體對PD-(L)1的國產產品的上市歷程和不良反應發生質疑，有業界人士認為這非常有可能是PD-1/L1的醫保談判競爭對手所為，因為擔心PD-(L)1同類產品將會放在一組談判PK。

 

信達生物的信迪利單抗以一個適應癥2019年醫保談判從超過7000元降至2843元，降幅超過60%，2020年正式進入醫保后上半年銷售收入達到9.21億元（同比增長177.7%），第三季度據悉銷售收入超6億元，預計全年收入有望超過20億元。

 

營銷能力更強悍的恒瑞，2020年上半年據悉市場銷售額就已經超過20億元，占據近40%的市場份額，銷售額超過K藥，成為國內的PD-1的“王者”。君實沒有進入醫保也沒有恒瑞的強悍營銷能力，以價換量也許會成為其拓展市場的選擇。

 

理論上不同癌種應該采用不同的醫保支付費用方案進行談判，因為一些罕見病的癌種的開發需要價格上的鼓勵，但是產品的醫保費用支付最后又是回歸到產品每支的統計方案，這樣就會導致產品用量越高的癌種支付費更高。

 

02.國際上，PD-(L)1賽道也異常擁擠

 

國際化進程，好消息是中國5個PD-(L)1在美國獲孤兒藥認證。壞消息是2020年9月全球有4400個PD-(L)1單抗臨床試驗在研，其中3674個處于活躍狀態。

 

2019年美國癌癥研究協會（AACR）年會上，美國FDA腫瘤學卓越中心主任Richard Pazdur曾表示，歡迎中國制藥企業能夠把低成本的PD-(L)1抑制劑帶到美國市場。這是因為來自中國藥企的競爭可能會使美國PD-(L)1的市場價格有所動搖。

 

實際上早在2018年恒瑞醫藥就曾發布公告稱其自主研發的PD-1抗體——卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼一線治療肝癌的國際多中心Ⅲ期臨床試驗與美國FDA進行了溝通，FDA同意該試驗在美國、歐洲和中國同步開展，這也是國內首個開展國際多中心Ⅲ期臨床試驗的PD-1抗體。

 

近年來已有超20款來自中國生物醫藥公司的創新產品獲得FDA授予的孤兒藥資格，2020年在美國獲得孤兒藥資格的中國新藥已超7個，其中三個PD-1抑制劑和兩個PD-L1抑制劑。

 

2020年1月，康寧杰瑞、思路迪、先聲藥業聯合開發的PD-L1抗體KN035獲得FDA的晚期膽道癌的孤兒藥資格。

 

2020年2月，和鉑醫藥PD-L1抗體HBM9167的Ⅱ期試驗獲得美國FDA批準，并被授予孤兒藥資格，用于治療鼻咽癌。

 

2020年4月，信達生物的信迪利單抗獲得FDA授予的孤兒藥資格，用于治療食管癌，為信迪利單抗獲得的第3個孤兒藥資格。早前信迪利單抗已分別獲得歐洲藥品管理局（EMA）和FDA授予的孤兒藥資格，對應的適應癥分別為外周T細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤。

 

2020年7月，基石藥業宣布美國FDA已授予其PD-1抗體CS1003孤兒藥資格，用于治療肝細胞癌。CS1003的1期臨床試驗目前正在澳洲、新西蘭和中國同步進行。同時，CS1003聯合樂伐替尼一線治療晚期肝癌患者的全球多中心3期注冊臨床研究，也正在入組。

 

2020年9月，君實生物發布公告稱特瑞普利單抗用于治療軟組織肉瘤獲得FDA頒發孤兒藥資格認定，這是特瑞普利單抗獲得的第3個孤兒藥資格認定，此前特瑞普利單抗治療黏膜黑色素瘤及鼻咽癌已分別獲得FDA孤兒藥資格認定。

 

Nature Review的數據現實，PD-(L)1的熱門不僅僅是在國內，截至2020年9月全球有4400個PD-(L)1單抗臨床試驗在研，其中3674個處于活躍狀態。對比三年前（2017年9月），PD-(L)1單抗的臨床試驗總數增加了3倍，預計近50萬患者參與了相關研究；臨床試驗的方向從單藥治療試驗轉向聯合療法試驗。

 

2019年計算美國、中國、歐洲以及亞太地區主要市場的臨床試驗站點的患者招募率（RR）發現，中國在PD-(L)1單藥治療和聯合治療的臨床試驗中RR居首。

 

由此可見，高水平的重復建設競爭不一定僅僅發生在中國，只要利潤可觀，依然有廠家愿意投入。

 

MNC進指南速度與覆蓋面更勝一籌，羅氏產品未上市已入臨床指南。

 

產品進入臨床指南的情況可以從側面反映企業的市場推廣能力，特別是推動產品被超適應癥使用的能力，進入指南越多，也意味著未來的市場潛力越大。

 

近期中國臨床腫瘤學會（CSCO）發布的16類癌癥指南中，全球已上市的十個PD-(L)1都有被收錄，雖然有兩個產品暫未在國內上市，但是跨國藥企早已開始了指南相關的推廣工作。

 

從適應癥來看，主要是用于晚期腫瘤。雖然恒瑞獲批的癌種較多，但是進入指南最多的產品是帕博利珠單抗，其次是納武利尤單抗。

 

從指南收錄的情況可見，PD-(L)1已經覆蓋大部分的癌種了，新進入領域的產品將要面臨的是和已上市的產品的療效的比較，而且相關瘤種的患者可能都會因為聯合用藥而已經用上已上市的產品，后進入者較難撼動已上市廠家的市場，甚至可能找患者做臨床研究都有一定的難度。

 

值得注意的是羅氏的阿替利珠單抗，雖然國內只上市了聯合化療用于一線治療廣泛期的小細胞肺癌（SCLC）一個適應癥，但是被多個癌種如乳腺癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌和腎細胞癌等指南所收錄。

 

數據來源：CSCO指南，咸達藥海數據庫

 

03.本土還有51個PD-(L)1類藥物在研，價格戰已在途

 

截止至2020年6月，國內藥企申報的PD-(L)1類抗體累計已達55個；其中單抗42個、雙抗13個。

 

目前已申報上市的PD-1還有譽衡生物的重組全人抗PD-1單克隆抗體——賽帕利單抗注射液（GLS-010注射液），治療二線以上復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤患者；中國生物制藥與康方生物科技共同開發及商業化的抗PD-1單抗藥物安尼可（派安普利/AK105）的新藥上市申請已獲中國國家藥品監督管理局受理，用于治療復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤患者。

 

盡管PD-1的申報廠家數隨著國內的上市廠家數增多已經明顯減少，預計除非醫保談判價格低到足以讓新的競爭者覺得進入市場無利可圖，否則十億的市場規模依然吸引著國內的新的藥企進入市場。

 

國內企業目前已上市的產品主要是PD-1。2020年，港股上市公司基石藥業宣布，國家藥監局已受理舒格利單抗（CS1001，PD-L1單抗）的新藥上市申請，用于聯合化療一線治療晚期鱗狀和非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者。這是國內首個用于一線治療非小細胞肺癌的PD-L1單抗上市申請，也是基石藥業在全球范圍內遞交的舒格利單抗的首個新藥上市申請。

 

國產PD-L1哪家將會首家上市？目前處于臨床Ⅲ期的有恒瑞的SHR-1316注射液、中國生物制藥的TQB2450還有康寧杰瑞、思路迪、先聲藥業聯合開發的KN035。

 

以PD-(L)1為基礎的雙特異抗體也在面臨高水平的重復建設，國內受理數已經超過20個，進入雙抗競爭領域的生產廠家也是PD-(L)1的老面孔如信達生物、恒瑞醫藥等，這是因為其在知識產權方面有一定的壁壘，其余廠家較難利用已上市的PD-(L)1作為研發基礎。可以預見的是，雙抗也將進入又一個激烈競爭的階段。

 

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