替尼類藥物是最早在中國(guó)出現(xiàn)高端重復(fù)、賽道擁擠的類型。一般認(rèn)為是以2011年貝達(dá)的?？颂婺岖@批作為起始，2014年達(dá)到高峰，隨著2015年“722”的開展開始回落。那么10年后，曾經(jīng)的替尼們?cè)趺礃恿?？這段歷史給現(xiàn)在的醫(yī)藥創(chuàng)新，乃至企業(yè)在研發(fā)立項(xiàng)時(shí)，有哪些借鑒？

2014年，替尼大爆炸！

公開資料顯示，2014 年上半年申報(bào)的化藥 1.1 類新藥品種中，比例最大的抗腫瘤藥物已占據(jù) 1/4，幾乎都叫“某某替尼”。 在仿制藥領(lǐng)域，替尼類藥物的“人氣”更旺，僅申報(bào)諾華的甲磺酸伊馬替尼仿制藥的企業(yè)就有八十多個(gè)。

有專家對(duì)此現(xiàn)象的描述是“慘不忍說”，也有人將此描述成替尼大爆炸。 ，最熱的時(shí)候國(guó)內(nèi)1.1類新藥累計(jì)的臨床申報(bào)接近50個(gè)

延伸閱讀：

01 只有8個(gè)本土產(chǎn)品上市

“爆炸”多年后，現(xiàn)在替尼們?cè)趺礃恿耍?/span>

截止至2020年11月，治療腫瘤的蛋白激酶抑制劑我國(guó)已上市了36個(gè)產(chǎn)品，屬于我國(guó)企業(yè)作為原研廠家上市的產(chǎn)品只有8個(gè)，分別是：

 

• 恒瑞的吡咯替尼和阿帕替尼

• 豪森的阿美替尼和氟馬替尼

• 正大天晴的安羅替尼

• 貝達(dá)的埃克替尼

• 和黃醫(yī)藥的呋喹替尼

• 百濟(jì)神州的澤布替尼

 

適應(yīng)癥主要有非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌、慢性髓性白血病等。其中澤布替尼在2019年成功在美國(guó)FDA上市，是我國(guó)首個(gè)在美國(guó)上市的抗癌新藥。

從產(chǎn)品研發(fā)歷程來看，治療腫瘤的蛋白激酶抑制劑的自研產(chǎn)品臨床申報(bào)到上市，都要6年以上：

 

• ?？颂婺?年（2005年申報(bào)臨床，2011年獲批上市）

• 澤布替尼6年（2014年申報(bào)臨床，2020年獲批上市）

• 吡咯替尼8年（2011年申報(bào)臨床，2018年獲批上市）

• 阿帕替尼8年（2010年申報(bào)臨床，2018年獲批上市）

• 安羅替尼8年（2010年申報(bào)臨床，2018年獲批上市）

• 呋喹替尼9年（2009年申報(bào)臨床，2018年獲批上市）

• 氟馬替尼13年（2006年申報(bào)臨床，2018年獲批上市）

 

加上臨床前研究，預(yù)計(jì)平均十年才出一個(gè)項(xiàng)目，以吡咯替尼上市前投入的研發(fā)成本超過4億元。我國(guó)真正能將新藥從臨床前運(yùn)作到上市的企業(yè)并不多，能投入4億元成就一個(gè)新藥的企業(yè)更不多。

雖然說治療腫瘤的蛋白激酶抑制劑的研發(fā)過熱，但是就瘤種而言，腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌、骨髓纖維化、多發(fā)性骨髓瘤、黑色素瘤這些瘤種國(guó)內(nèi)暫未有對(duì)應(yīng)的自研蛋白激酶抑制產(chǎn)品上市，或許只能期待已上市的國(guó)內(nèi)自研蛋白激酶抑制產(chǎn)品開拓上述的瘤種：阿帕替尼被宣布已完成二線治療晚期肝癌的III期臨床試驗(yàn)，阿帕替尼肝癌適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)亦已被國(guó)家藥監(jiān)局受理。已上市的產(chǎn)品開拓新的適應(yīng)癥帶來新的市場(chǎng)規(guī)模的增長(zhǎng)已經(jīng)是國(guó)內(nèi)常態(tài)。2020年9月，貝達(dá)藥業(yè)發(fā)布公告，其申報(bào)的鹽酸埃克替尼用于術(shù)后輔助治療的新適應(yīng)癥上市許可申請(qǐng)已獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局受理。

研發(fā)過熱，競(jìng)爭(zhēng)集中度過高主要體現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌上，非小細(xì)胞肺癌是我國(guó)最多國(guó)產(chǎn)新藥上市的瘤種，該瘤種也是國(guó)內(nèi)在研的蛋白激酶抑制劑產(chǎn)品所開發(fā)的適應(yīng)癥中最熱門的瘤種。若以“非小細(xì)胞肺癌”和“替尼”作為關(guān)鍵詞在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)查詢，相關(guān)信息共126條，“乳腺癌”和“替尼”、“腎細(xì)胞癌”和“替尼”、“肝細(xì)胞癌”和“替尼”共查的信息皆28條，“慢性髓性白血病“和“替尼”共查僅18條。此數(shù)據(jù)涵括的產(chǎn)品既有國(guó)產(chǎn)的也有進(jìn)口的，但可以從側(cè)面反應(yīng)“非小細(xì)胞肺癌”啟動(dòng)的臨床研究是別的癌種的4倍~7倍。

治療腫瘤的蛋白激酶抑制劑的上市情況

數(shù)據(jù)：咸達(dá)藥海數(shù)據(jù)庫

02 過億產(chǎn)品25個(gè)，恒瑞最高、正大天晴次之

數(shù)據(jù)顯示，2019年治療腫瘤的蛋白激酶抑制劑醫(yī)院終端市場(chǎng)規(guī)模過20億的產(chǎn)品有5個(gè)，分別是伊馬替尼、阿帕替尼、奧希替尼、吉非替尼和安羅替尼，其中原研是阿斯利康的產(chǎn)品有2個(gè)，國(guó)內(nèi)有兩個(gè)廠家的產(chǎn)品過20億元，分別是恒瑞和正大天晴。蛋白激酶抑制劑產(chǎn)品在中國(guó)年市場(chǎng)規(guī)模合計(jì)過30億的廠家有阿斯利康（45億元）、諾華（34億元），恒瑞（31億元）。

過億的產(chǎn)品共25個(gè)，現(xiàn)已上市的國(guó)內(nèi)產(chǎn)品大部分還是能收回研發(fā)成本。 蛋白激酶抑制劑已獲批的適應(yīng)癥對(duì)應(yīng)的在研產(chǎn)品越晚上市，市場(chǎng)規(guī)模銷售過億的難度增加。

蛋白激酶抑制劑價(jià)格較高，進(jìn)入醫(yī)保曾被認(rèn)為“不可能的任務(wù)”。自衛(wèi)計(jì)委啟動(dòng)醫(yī)保談判并成功將吉非替尼、?？颂婺岷鸵榴R替尼納入國(guó)內(nèi)首批醫(yī)保談判名單以來，國(guó)內(nèi)已上市的蛋白激酶抑制劑大部分已經(jīng)進(jìn)入醫(yī)保談判/常規(guī)目錄，剩下沒進(jìn)入的產(chǎn)品也進(jìn)入了2020年醫(yī)保形式審查。這更多的可能是受正大天晴的安羅替尼的成功案例的影響：安羅替尼2018年上市，當(dāng)年就進(jìn)入醫(yī)保談判，2019年市場(chǎng)規(guī)模過20億元。

從價(jià)格來看，同適應(yīng)癥同靶點(diǎn)同一代的藥品的醫(yī)保價(jià)格差距并不大，如果該類產(chǎn)品其中一個(gè)產(chǎn)品的仿制藥已上市且進(jìn)入集采，那么同類產(chǎn)品的價(jià)格也會(huì)受到集采的影響而降價(jià)。例如吉非替尼聯(lián)盟采購的價(jià)格為每片54.7元（250mg），?？颂婺岬膬r(jià)格在每片64.05（125mg），這意味著新藥上市的時(shí)間也非常重要，如果新一代產(chǎn)品已經(jīng)上市，老一代的同類產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入集中采購，老一代機(jī)理的新產(chǎn)品上市后預(yù)計(jì)會(huì)較難打開市場(chǎng)局面。

國(guó)內(nèi)治療腫瘤的蛋白激酶抑制劑產(chǎn)品上市除了帶來營(yíng)業(yè)收入，也推動(dòng)了企業(yè)的上市，例如?？颂婺峋椭憬愡_(dá)藥業(yè)成功上市。諾誠(chéng)健華2020年在香港聯(lián)交所上市也因即將獲批的奧布替尼曾受到市場(chǎng)的熱烈追捧。

過億產(chǎn)品對(duì)應(yīng)的癌種主要也是非小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌過億的產(chǎn)品的市場(chǎng)規(guī)模合計(jì)已高達(dá)98億元，有4個(gè)產(chǎn)品銷售額過10億，分別是阿斯利康的奧希替尼和吉非替尼，正大天晴的安羅替尼和貝達(dá)的?？颂婺?。恒瑞的過20億的阿帕替尼主要適應(yīng)癥未治療胃腺癌、胃-食管結(jié)合部腺癌。相對(duì)應(yīng)的，與正大天晴同年上市的呋喹替尼2019年市場(chǎng)規(guī)模未過億，其適應(yīng)癥為結(jié)直腸癌。

選擇的癌種的跑道、企業(yè)的上市時(shí)間、醫(yī)保準(zhǔn)入、企業(yè)的市場(chǎng)營(yíng)銷能力，都決定了蛋白激酶抑制劑產(chǎn)品的銷售能否短期內(nèi)快速打開市場(chǎng)的關(guān)鍵因素。

治療腫瘤的蛋白激酶抑制劑2019年銷售過億的產(chǎn)品

數(shù)據(jù)來源：米內(nèi)網(wǎng)

03 還有7個(gè)仍在上市審評(píng)中

國(guó)內(nèi)已申報(bào)臨床的治療腫瘤的蛋白激酶抑制劑的申報(bào)臨床年通常都在2015年以前，臨床自查核查和化學(xué)藥注冊(cè)改革啟動(dòng)后，治療腫瘤的蛋白激酶抑制劑的申報(bào)熱潮驟降。國(guó)內(nèi)蛋白激酶抑制劑新藥申報(bào)上市在2012年到2017年有長(zhǎng)達(dá)5年的空白期，2017年申報(bào)上市的治療腫瘤的蛋白激酶抑制劑基本上都已獲批上市。

2018年至今仍然有7個(gè)產(chǎn)品已申報(bào)上市但尚未獲批。從適應(yīng)癥來看，這7個(gè)新藥有4個(gè)主要針對(duì)非小細(xì)胞肺癌，2個(gè)和慢性髓性白血病相關(guān)。非小細(xì)胞肺癌依然是國(guó)內(nèi)廠家的“心頭好”。

從申報(bào)廠家來看，已經(jīng)有產(chǎn)品獲批上市的企業(yè)會(huì)繼續(xù)投入做新藥，如貝達(dá)與和黃醫(yī)藥。CRO公司的參與度也非常高，例如上海宣泰，藥明康德旗下的合全。

已申報(bào)上市尚未獲批的治療腫瘤的蛋白激酶抑制劑1類新藥

數(shù)據(jù)：咸達(dá)藥海數(shù)據(jù)庫

04 替尼熱的反思

如何評(píng)判項(xiàng)目是否過熱？

雖然國(guó)內(nèi)生產(chǎn)廠家共有近50個(gè)治療腫瘤的蛋白激酶抑制劑產(chǎn)品申報(bào)臨床，但是大部分的項(xiàng)目都集中在治療非小細(xì)胞肺癌，一些治療領(lǐng)域的靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)并不算過熱， 如果有廠家針對(duì)相關(guān)治療領(lǐng)域的靶點(diǎn)做fast follow，首個(gè)me-too藥品上市預(yù)計(jì)依然可以過億的規(guī)模。

目前來看， 同一靶點(diǎn)的新藥如果不能在前五家獲批，除非市場(chǎng)營(yíng)銷能力非常強(qiáng)，否則市場(chǎng)將會(huì)被前面上市的廠家所瓜分。 與2015年當(dāng)時(shí)的進(jìn)口注冊(cè)和國(guó)產(chǎn)新藥注冊(cè)申報(bào)相比，國(guó)內(nèi)認(rèn)可進(jìn)口新藥在海外的臨床數(shù)據(jù)，進(jìn)口新藥的上市可與國(guó)際同步，這意味著國(guó)內(nèi)企業(yè)在評(píng)估靶點(diǎn)賽道擠不擠的時(shí)候需要充分考慮同靶點(diǎn)的進(jìn)口新藥生產(chǎn)廠家數(shù)。

國(guó)內(nèi)新藥的臨床試驗(yàn)申報(bào)采取默許制，國(guó)內(nèi)新藥的臨床研究所需要的時(shí)間可以縮短，但是從研發(fā)周期來看，最晚在對(duì)標(biāo)標(biāo)的靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)的進(jìn)口廠家啟動(dòng)Ⅱ期臨床的時(shí)候國(guó)產(chǎn)廠家就要開始跟進(jìn)，這樣才有望在對(duì)標(biāo)標(biāo)的獲批上市的時(shí)候我國(guó)的產(chǎn)品在一年內(nèi)獲批。這意味著理想狀態(tài)下 熱門靶點(diǎn)的項(xiàng)目要早進(jìn)場(chǎng)，研發(fā)效率高，才有可能真正做到fast follow。

但是在實(shí)際情況下，fast follow的藥品很有可能在臨床前研究中發(fā)現(xiàn)，改化學(xué)結(jié)構(gòu)后的產(chǎn)品并不一定具備成藥性，在 Ⅰ 期臨床時(shí)候可能會(huì)發(fā)現(xiàn)起效濃度毒性太大難以繼續(xù)上臨床 Ⅱ 期，臨床 Ⅱ 期時(shí)可能發(fā)現(xiàn)進(jìn)口藥企因?yàn)榕R床 Ⅲ 期的數(shù)據(jù)不佳停掉項(xiàng)目于是國(guó)產(chǎn)廠家要開始糾結(jié)項(xiàng)目是否要執(zhí)行下去。

哪些企業(yè)更能從靶點(diǎn)戰(zhàn)中贏出？

日前，我國(guó)醫(yī)藥投資圈對(duì)于熱門治療領(lǐng)域和靶點(diǎn)fast follow的玩法有爭(zhēng)議，原因主要是集中采購的產(chǎn)品價(jià)格會(huì)影響到同類靶點(diǎn)的藥物的價(jià)格，甚至低價(jià)的集中采購產(chǎn)品可能會(huì)被行政手段，通過推薦的身份取代沒有仿制藥上市的國(guó)產(chǎn)新藥。別的適應(yīng)癥已經(jīng)有醫(yī)保談判，有可能會(huì)將同適應(yīng)癥的廠家組團(tuán)PK，價(jià)低者贏得市場(chǎng)。 國(guó)內(nèi)的價(jià)格戰(zhàn)結(jié)果總是出現(xiàn)降價(jià)幅度超預(yù)期，同靶點(diǎn)同適應(yīng)癥市場(chǎng)縮水的同時(shí)，熱門的靶點(diǎn)也總伴隨著眾多的同類產(chǎn)品來分一杯羹。

不過具體情況具體分析，fast follow一刀切并不理性。 實(shí)際上 從蛋白激酶抑制劑國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品市場(chǎng)過10億的產(chǎn)品數(shù)據(jù)可以看到，只要靶點(diǎn)賽道足夠好，如果有能力做到同靶點(diǎn)前三家，或者是就算是第五家上市，但是有一支強(qiáng)大的商業(yè)團(tuán)隊(duì)爭(zhēng)奪市場(chǎng)，fast follow的機(jī)會(huì)仍然存在。

企業(yè)可能要思考的是自己的公司能否在新藥跑道上跑贏目前已經(jīng)形成研發(fā)平臺(tái)的公司，如正大天晴和恒瑞。 短期來看，已經(jīng)跑完整個(gè)新藥研發(fā)流程的國(guó)內(nèi)藥企在新的賽道上更有研發(fā)經(jīng)驗(yàn)上的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

從另一方面來說，醫(yī)保部門應(yīng)該是樂見其成的，因?yàn)閷?duì)于醫(yī)保部門來說，隨著我國(guó)藥品專利鏈的政策的完善，挑戰(zhàn)專利越來越有門檻，同靶點(diǎn)的me—too的藥品上市，有助于推動(dòng)同靶點(diǎn)藥物之間的競(jìng)爭(zhēng)，促進(jìn)同靶點(diǎn)的藥品的價(jià)格下降，從而有望節(jié)約醫(yī)?；鸬某杀?，并推動(dòng)了我國(guó)的研發(fā)產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展。