不僅僅是集采擴(kuò)量！金華第二批藥品帶量采購(gòu)進(jìn)行中，這些細(xì)節(jié)必須關(guān)注

6月8日，金華市醫(yī)療保障局發(fā)布本市采購(gòu)聯(lián)盟委員會(huì)關(guān)于第二批藥品帶量采購(gòu)公告。距離2019年11月18日發(fā)布第一批藥品帶量采購(gòu)公告，真的只間隔半年左右。在金華這兩批藥品帶量采購(gòu)公告之間，《金華市藥品耗材帶量采購(gòu)實(shí)施方案》也已于今年1月1日起實(shí)施。 本文，...

2020年，授權(quán)交易較上一年激增，其中l(wèi)icense out交易接近2018年全年，火爆交易背后，恒瑞醫(yī)藥又宣布了一起合作終止項(xiàng)目！

繼與禮來(lái)15億美元的license-out交易后，6月9日信達(dá)生物再度攜手羅氏，達(dá)成20億美元的研發(fā)戰(zhàn)略合作，涵蓋多個(gè)腫瘤細(xì)胞治療和雙特異性抗體。與此同時(shí)，康寧杰瑞宣布與賽諾菲就HER2陽(yáng)性乳腺癌達(dá)成戰(zhàn)略臨床合作。

諸如前述本土創(chuàng)新藥企與外資藥企合作案例越來(lái)越多，且在5月、6月有爆發(fā)之勢(shì)，其中，license-out再次刷新中國(guó)速度，5個(gè)月交易事件已經(jīng)達(dá)到2018年全年。但交易之后，也并不一定能到彼岸，恒瑞醫(yī)藥最近2款藥物的合作終止就是好的例證。

01 license-out大爆發(fā)

近年來(lái)，本土藥企與外資藥企關(guān)于新藥的合作案例越來(lái)越多。據(jù)E藥經(jīng)理人統(tǒng)計(jì)，截至2020年6月9日，本土藥企與外資藥企之間的新藥授權(quán)交易已經(jīng)達(dá)到25起，接近2019年全年的該類(lèi)交易事件。

此前，License in交易一直是常態(tài)。近年來(lái)，新藥的License out交易越來(lái)越多，2018年被認(rèn)為是License out大爆發(fā)的年份。據(jù)新康界統(tǒng)計(jì)，2018年國(guó)內(nèi)發(fā)生9起License out交易，其中授權(quán)方涉及恒瑞醫(yī)藥、豪森藥業(yè)、天士力、復(fù)宏漢霖、科倫博泰等大公司。

但可以預(yù)見(jiàn)的是，今年大概率趕超2018年，成為真正的License out大年。更重要的是，License out交易開(kāi)始出現(xiàn)與License in平起平坐的征兆。據(jù)E藥經(jīng)理人統(tǒng)計(jì)，截至2020年6月9日，國(guó)內(nèi)License out交易已經(jīng)達(dá)到8例，接近2018年全年，也同時(shí)接近License in的13例。

數(shù)據(jù)來(lái)源：公開(kāi)信息整理，按照金額大小排序，部分金額未披露

從授權(quán)公司來(lái)看，相較2019年往前，2020年大部分還是老面孔，極少部分為新面孔。恒瑞醫(yī)藥、復(fù)宏漢霖作為常客存在，君實(shí)生物作為“新生”加入以信達(dá)為代表的本土新銳陣營(yíng)，康寧杰瑞繼去年底現(xiàn)身榜單后，再度出現(xiàn)。值得一提的是，授權(quán)交易歷年榜單中，絕大部分都是上市藥企，但近年開(kāi)始出現(xiàn)一些非上市藥企。

今年6月1日，加科思作為未上市創(chuàng)新藥企代表，與艾伯維達(dá)成一項(xiàng)授權(quán)交易。根據(jù)協(xié)議，雙方將共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化作用于癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞關(guān)鍵靶點(diǎn)的蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）抑制劑，艾伯維將獲得加科思SHP2項(xiàng)目的獨(dú)家許可權(quán)。雙方未披露本次交易的財(cái)務(wù)條款。

另外，近年來(lái)，關(guān)于新藥的授權(quán)交易還延伸至創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)鏈企業(yè)，成都先導(dǎo)成為這一方向的代表。資料顯示，成都先導(dǎo)是一家CRO公司，主要提供藥物早期發(fā)現(xiàn)階段的研發(fā)服務(wù)，以及新藥研發(fā)項(xiàng)目轉(zhuǎn)讓?zhuān)瑩碛谐^(guò)4000億種DNA編碼小分子化合物。今年先后與日本科研製薬株式會(huì)社和田邊三凌制藥達(dá)成新藥研發(fā)轉(zhuǎn)讓協(xié)議，主要涉及一系列全新結(jié)構(gòu)的小分子先導(dǎo)化合物，具體靶點(diǎn)是由交易方指定的未披露靶點(diǎn)。2017年，該公司與默沙東、強(qiáng)生、拜耳、武田等MNC也有過(guò)新藥研發(fā)合作。

而從被授權(quán)方看，此前交易對(duì)象更偏向于如羅氏、賽諾菲、禮來(lái)等MNC，但近兩年交易的對(duì)象則不再局限于MNC，開(kāi)始多元化。合作的企業(yè)除美國(guó)外，日本、韓國(guó)、歐洲等成為熱門(mén)地區(qū)。從總體來(lái)看，無(wú)論是交易頻次的顯著提升，還是交易范圍、對(duì)象的擴(kuò)大，都體現(xiàn)我國(guó)新藥研發(fā)正越來(lái)越接軌國(guó)際。

02 腫瘤依然是熱門(mén)領(lǐng)域

從授權(quán)的產(chǎn)品領(lǐng)域來(lái)看，只有普美圣醫(yī)藥、創(chuàng)響生物、石藥集團(tuán)所涉及的幾起交易不涉及腫瘤。還有兩項(xiàng)是與疫情相關(guān)的，一項(xiàng)是君實(shí)生物2.55億美元授權(quán)禮來(lái)的新冠抗體項(xiàng)目，另一項(xiàng)是復(fù)星醫(yī)藥8500萬(wàn)美元獲得BioNTech的疫苗項(xiàng)目。除此之外，其余交易產(chǎn)品均來(lái)自腫瘤免疫領(lǐng)域。

其中，腫瘤免疫領(lǐng)域，雙特異性抗體越來(lái)越受到關(guān)注。除上述信達(dá)與羅氏、康寧杰瑞與賽諾菲的合作涉及到雙特異性抗體，還有鼎航醫(yī)藥引進(jìn)了一款抗DLL4/VEGF的雙特異性抗體。此前，雙特異性抗體受技術(shù)等各種因素停滯，所以目前在研BsAb藥物大多處于早期。Nature數(shù)據(jù)顯示，截至2019年3月，全球已有20多個(gè)不同的商業(yè)化技術(shù)平臺(tái)可用于BsAb開(kāi)發(fā)，超過(guò)100個(gè)BsAb藥物正處于研究階段，其中大多數(shù)都處于臨床前和臨床Ⅰ期階段。

從今年上半年各起案例的發(fā)生時(shí)間來(lái)看，1月受假期等多重因素影響發(fā)生4起交易，2月受疫情影響未有交易發(fā)生，3月開(kāi)始有所回升，5月交易達(dá)到7起，開(kāi)始呈現(xiàn)爆發(fā)之勢(shì)，并有持續(xù)的趨勢(shì)。截至發(fā)稿日，6月已經(jīng)發(fā)生3起此類(lèi)交易，其中兩起是新交易。

6月9日，信達(dá)生物宣布與羅氏達(dá)成約20億美元的合作。根據(jù)協(xié)議，本次合作將聚焦于研究、臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)化多個(gè)雙特異性抗體（BsAb）和細(xì)胞治療（CAR-T）產(chǎn)品，這些產(chǎn)品將直接用于血液腫瘤和實(shí)體腫瘤治療。除該項(xiàng)交易，信達(dá)生物2020年該類(lèi)合作已達(dá)4項(xiàng)，成為交易最頻繁企業(yè)。

與此同時(shí)，康寧杰瑞宣布與賽諾菲達(dá)成戰(zhàn)略合作，雙方將共同針對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，推進(jìn)KN026與多西他賽注射液聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)。根據(jù)協(xié)議條款，在達(dá)到特定臨床里程碑后，賽諾菲將有權(quán)在獨(dú)占期內(nèi)協(xié)商獲得KN026的獨(dú)家許可引進(jìn)權(quán)。KN026是抗HER2雙特異性抗體，可同時(shí)結(jié)合HER2的兩個(gè)非重疊表位，導(dǎo)致雙HER2信號(hào)阻斷，推測(cè)引起HER2在細(xì)胞表面聚集并內(nèi)吞。多西他賽注射液是一種微管抑制劑，可抑制體內(nèi)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。

值得一提的是，就近的這兩起交易都涉及到雙特異性抗體。雙特異性抗體是含有2種特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)的人工抗體，較單抗體結(jié)合特異性更強(qiáng)，不容易發(fā)生脫靶效應(yīng)，表現(xiàn)出更高的療效。

 

03 火熱交易下，恒瑞2款合作終止

自2017年6月加入ICH以來(lái)，國(guó)內(nèi)的藥品監(jiān)管體系越來(lái)越與國(guó)際接軌，加上創(chuàng)新藥審批越來(lái)越快，中國(guó)生物醫(yī)藥已經(jīng)在融入國(guó)際市場(chǎng)，也推動(dòng)著license out交易的增加。

激增的數(shù)字振奮人心，但不可忽視的是，新藥研發(fā)有風(fēng)險(xiǎn)，不管是license in還是license out，即便是恒瑞醫(yī)藥這樣的研發(fā)龍頭，也無(wú)法避免。近日，亦出現(xiàn)了不少終止合作的案例，原因來(lái)自戰(zhàn)略、產(chǎn)品調(diào)整等。

6月10日，恒瑞公告稱(chēng)，決定終止有關(guān)溶瘤腺病毒產(chǎn)品 TelomelysinTM（OBP-301）的相關(guān)合作。原因是研發(fā)戰(zhàn)略調(diào)整。

該項(xiàng)合作始于2016年11月30日。協(xié)議約定，日本 Oncolys將溶瘤腺病毒產(chǎn)品 TelomelysinTM （OBP-301）在中國(guó)大陸、香港和澳門(mén)特別行政區(qū)的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化的獨(dú)家許可權(quán)，有償轉(zhuǎn)讓給恒瑞，交易金額為不超過(guò)1.02億美元。

彼時(shí)，恒瑞醫(yī)藥認(rèn)為，由于溶瘤病毒與抗腫瘤免疫機(jī)理存在不可分割的關(guān)系，溶瘤病毒的市場(chǎng)發(fā)展將隨著腫瘤免疫研究的不斷深入繼續(xù)擴(kuò)大。溶瘤病毒與其它免疫治療藥物的合用將是未來(lái)的一個(gè)重大方向。引進(jìn)該產(chǎn)品對(duì)恒瑞現(xiàn)有腫瘤免疫產(chǎn)品線(xiàn)是很好的補(bǔ)充，將為恒瑞尋求腫瘤領(lǐng)域新的治療手段提供更多的選擇，進(jìn)而增強(qiáng)恒瑞抗腫瘤領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)力。

終止前，恒瑞醫(yī)藥已在國(guó)內(nèi)開(kāi)展了溶瘤腺病毒產(chǎn)品 TelomelysinTM的臨床前研究。

對(duì)比其他腫瘤免疫療法，溶瘤病毒具有殺傷效率高、靶向性好、副作用小和成本低廉等優(yōu)勢(shì)。全球目前獲批上市的溶瘤病毒藥物僅有2個(gè)：一個(gè)是安柯瑞（重組人5型腺病毒，研發(fā)者是現(xiàn)信達(dá)生物創(chuàng)始人俞德超），于2005年4月獲批國(guó)內(nèi)上市，主要用于治療晚期鼻咽癌；另一個(gè)是T-vec，于2015年10月被FDA批準(zhǔn)上市，用于治療晚期黑色素瘤。

另一個(gè)優(yōu)勢(shì)在PD-1大熱后被發(fā)掘，即與PD-1 聯(lián)用，來(lái)解決腫瘤響應(yīng)率不高的問(wèn)題。因?yàn)槿芰霾《究梢赃x擇性地在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制，將"冷"腫瘤變"熱"，增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境的免疫原性，提高免疫反應(yīng)，被期望成為PD-1等免疫檢查點(diǎn)抑制劑的有效組合方案。2017年《CELL》期刊，一項(xiàng)先注射溶瘤病毒（T-VEC），在靜脈輸入PD-1抗腫瘤藥（K藥）的試驗(yàn)中，腫瘤緩解率高達(dá)62%，其中33%為完全緩解。

值得關(guān)注的是，恒瑞醫(yī)藥旗下的PD-1產(chǎn)品正好能與溶瘤病毒產(chǎn)品互補(bǔ)，所以終止合作更多原因可能在于研發(fā)的進(jìn)展。

除了恒瑞醫(yī)藥外，天士力也在積極布局溶瘤病毒產(chǎn)品，與恒瑞不同的是，天士力簽訂的是不可撤銷(xiāo)協(xié)議。2020年5月12日，天士力以2750萬(wàn)美元從日本Takara Bio引進(jìn)了一款治療胰腺癌及黑色素瘤的溶瘤病毒產(chǎn)品C-REV在中國(guó)大陸、中國(guó)香港及中國(guó)澳門(mén)的排他性開(kāi)發(fā)、注冊(cè)、生產(chǎn)和商業(yè)化的權(quán)益，以及在北美和歐洲國(guó)家進(jìn)行臨床試驗(yàn)的不可撤銷(xiāo)和非排他性權(quán)益。

實(shí)際上，除上述交易，天士力在溶瘤病毒上布局更早。2016年，天士力以1789萬(wàn)元購(gòu)買(mǎi)了法國(guó)Transgene痘病毒溶瘤病毒載體的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，并于2018年7月，獲得大中華區(qū)溶瘤病毒T601的所有研究、開(kāi)發(fā)和商業(yè)權(quán)利。

除恒瑞和天士力兩家藥企外，據(jù)醫(yī)麥客統(tǒng)計(jì)，包括康弘生物、樂(lè)普醫(yī)療、李氏大藥廠(chǎng)、三維生物等在內(nèi)十多家企業(yè)從海外引進(jìn)了溶瘤病毒項(xiàng)目。另外，國(guó)內(nèi)也有包括復(fù)諾健、濱會(huì)生物、元宋生物等在內(nèi)的企業(yè)在自主研發(fā)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，目前在研溶瘤病毒超過(guò)200種。

國(guó)際上，包括強(qiáng)生、AZ、BMS、安進(jìn)在內(nèi)多家知名MNC先后以授權(quán)交易或收購(gòu)方式參與這一領(lǐng)域的研究開(kāi)發(fā)工作。

 

重磅|定了！山東醫(yī)保局召開(kāi)40品種帶量采購(gòu)征求意見(jiàn)會(huì)，細(xì)則出爐！

和此前預(yù)期一致，山東省40藥品帶量采購(gòu)在全國(guó)兩會(huì)結(jié)束之后如約而至，近日山東醫(yī)保局已面向部分生產(chǎn)企業(yè)與流通企業(yè)召開(kāi)征求意見(jiàn)會(huì)議，具體的招標(biāo)采購(gòu)細(xì)則也隨之出爐，包括具體的質(zhì)量分層、價(jià)格降幅要求、中標(biāo)區(qū)域選擇等。在省級(jí)集采時(shí)代即將全面到來(lái)的當(dāng)下，山...

數(shù)據(jù)來(lái)源：制藥在線(xiàn)

本次交易的終止并不是恒瑞醫(yī)藥的第一次。2018年8月10日，恒瑞宣布終止了一款腫瘤輔助治療的止吐專(zhuān)利藥 Rolapitant 的相關(guān)合作。原合作協(xié)議于 2015 年 7 月 29 日由恒瑞與 Tesaro 達(dá)成，彼時(shí)恒瑞被授權(quán)負(fù)責(zé)該藥在中國(guó)的臨床開(kāi)發(fā)、注冊(cè)和市場(chǎng)銷(xiāo)售。為此，恒瑞還支付了首付款及其他相關(guān)費(fèi)用共約 162 萬(wàn)美元。

再往前一點(diǎn)，2018年2月14日，恒瑞宣布終止與Incyte合作開(kāi)發(fā) PD-1 單克隆抗體SHR-1210的協(xié)議。該項(xiàng)協(xié)議于2015年9月2日簽訂，不過(guò)與上述被暫停交易不同的是，這是一款license out的交易，即是恒瑞授權(quán)給Incyte，因臨床進(jìn)展多項(xiàng)原因被Incyte拒絕繼續(xù)合作。

作為國(guó)內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)的“研發(fā)一哥”，恒瑞過(guò)去在自研產(chǎn)品的道路上一直走的一帆風(fēng)順，重大新藥品種也頻出，但在最近的兩起license in交易中都最終折戟，可見(jiàn)內(nèi)部研發(fā)和外部引進(jìn)還是有很大差異。在外部引進(jìn)這些早期產(chǎn)品時(shí)，可能更多的需要判斷力。

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