中國創新藥已經進入了黃金十年，如果將微芯生物與美國滬亞的授權交易比作1.0模式，經歷合作開發產品、股權交易等多種合作模式，以禮來與萬春Seed合作進行產品管線的開發為代表，已經進入了4.0模式。中國創新藥正在被全球市場認可，中國創新藥企何時“領跑”全球？

禮來再次合作中國創新藥企。

11月12日，萬春醫藥子公司Seed Therapeutics（簡稱“萬春Seed”）宣布與禮來簽訂開展研究合作和授權協議，共同研究開發一類通過靶向蛋白降解（TPD）而發揮治療作用的新化學實體（NCE）。

根據協議，禮來將向萬春Seed支付總金額達7.9億美元的里程碑付款，其中首付款1000萬美元。同時，萬春Seed在合作期間從產品的凈銷售額中還可獲得銷售分成。此外，禮來再向萬春Seed進行1000萬美元的股權投資。

值得注意的是，萬春Seed將借助自主研發的獨特“分子膠”蛋白降解這一專利技術開發候選新藥。萬春醫藥CEO黃嵐認為，“這項協議讓我們得以繼續推進公司的創新型平臺，打造出以人類致病蛋白為靶點的新分子。”

此外，諾貝爾獎得主也將參與其中。 根據萬春醫藥的公開信息，“萬春Seed的研發團隊由泛素化靶向蛋白質降解系統的發現者、2004年諾貝爾化學獎得主阿夫拉姆·赫什科（Avram Hershko）和萬春醫藥CEO黃嵐擔綱領銜。”

隨著中國創新藥的行業的蓬勃發展，MNC與本土創新藥公司之間的交易正在變得頻繁，與此同時，模式也在迭代升級。可以看出，禮來與萬春的合作已經不止于簡單的資本合作，而是MNC注資，基于創新藥企專利技術開發候選新藥，這或許將成為MNC與創新藥公司又一條新的合作道路，中國創新藥公司的對外交易正在走向4.0模式？

1.0模式：對外權益許可

早在2006年，創新藥公司與MNC之間的交易就已經發生。當年，微芯生物向美國滬亞許可西達本胺在中國以外的全球開發權利，這成為了創新藥公司授權MNC創新藥的肇基。

彼時，微芯生物正處在破產清算的邊緣，最初的5000萬融資即將耗盡、資本方尚未建立等待創新藥公司盈利的耐心、創業板上市規劃流產、中小板盈利門檻過高……一系列“噩耗”不斷剪開微芯生物的資金缺口。但魯先平回國創業并不是為了做CRO，原創新藥才是他的夢想。魯先平還有一張王牌：中國首個原創腫瘤新藥西達本胺已經在2005年遞交了臨床試驗申請。

與美國滬亞的合作支撐微芯生物在艱難環境中生存了下來。2006年10月，微芯生物通過“許可費+里程碑收入+收益分成”的技術授權許可模式將西達本胺在美國、日本、歐盟等國家或地區的專利授權給美國滬亞生物，由其進行海外開發及商業化，交易細則并未公布，但有媒體報道，交易金額高達2800萬美元。 

2.0模式：合作開發

如果將對外權益許可稱之為創新藥公司與MNC交易的1.0模式，那么更深一層的合作研發則是2.0模式。

較早與MNC進行合作研發的當屬和黃醫藥。早在2011年，和黃醫藥就宣布與阿斯利康合作開發沃利替尼，2014年4月，阿斯利康公布沃利替尼針對PRCC的全球Ⅱ期臨床試驗方案。這是中國生物科技公司發現的小分子創新藥物首次進入全球Ⅱ期臨床試驗。

沃利替尼也是中國創新藥開展全球多中心臨床試驗的典型，和黃醫藥2012年2月在澳洲開展I期臨床試驗的同時，向中國國家藥監總局遞交了中國新藥臨床試驗(IND)申請，并于2013年6月啟動了中國I期臨床試驗。今年7月，國家藥監局將沃利替尼治療非小細胞肺癌納入優先審評，這是沃利替尼在全球范圍內的首個新藥申請，也是國內首個c-MET抑制劑新藥上市申請。

和黃醫藥的里程碑式新藥呋喹替尼也算一個。2013年10月，和黃醫藥宣布與禮來達成共同開發和推廣呋喹替尼（HMPL-013）的合作協議。協議簽署后，禮來將向和黃醫藥支付總計8650萬美元，包括首付款項，后續開發及注冊許可的里程碑付款。該協議還包括了呋喹替尼在中國成功上市銷售后，和黃醫藥將獲得在凈銷售基礎上按百分比提成的專利費。

2.0模式的合作模式至今仍在廣泛進行。

GBI數據顯示，2020年前8個月全球共發生了189個生物制藥交易，其中102個涉及許可合作，并且有44個為中國公司的對外許可交易，這44筆交易總金額近54億美元。

在這其中，信達生物可以稱得上是“大玩家”。

上個月初，信達生物宣布，此前于8月18日公布的與禮來簽訂的擴大關于PD-1產品信迪利單抗的全球戰略合作已通過美國Hart-Scott-Rodino（“HSR”）法案的等待期，至此該合作協議的全部條件已具備，交易正式生效。

根據交易內容，禮來將信迪利單抗推向北美、歐洲及其他地區。信達生物將獲得累計超10億美元款項，包括2億美元的首付款和高達8.25億美元的開發和銷售里程碑付款。另外，信達生物還將收到兩位數比例的凈銷售額提成。

該交易可追溯回2015年3月，彼時信達生物與禮來首次達成合作，共同開發包括信迪利單抗在內的腫瘤藥物，同年，該合作確定為三款新型腫瘤抗體。

2019年8月，雙方又將合作擴展至糖尿病領域，信達生物獲授權在中國開發和商業化禮來的一個潛在全球最佳新型臨床階段糖尿病藥物。

在今年眾多場創新藥公司與MNC的合作中似乎也透露出一個信號，“MNC正在中國’買買買’”？

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2020年至今的11個月中，艾伯維在中國已經完成了3筆大交易：

6月1日，艾伯維宣布將與北京加科思共同開發和商業化后者SHP2抑制劑的項目。協議約定，艾伯維將獲得加科思SHP2項目的獨家許可權；

6月5日，艾伯維、和鉑醫藥、荷蘭烏得勒支大學及伊拉斯姆斯大學醫學中心聯合宣布就一項47D11中和抗體的共同開發達成戰略合作，通過合作艾伯維將有機會獲得該項目全球獨家商業化權益；

9月4日，天境生物宣布與艾伯維達成了一項價值高達19.4億美元的合作。通過合作，艾伯維將獲得天境生物CD47單抗在大中華區以外地區的開發及商業化許可，協議約定雙方將共同負責產品的生產，全球市場的生產與供應將由艾伯維主導。

觀察背后，大肆“買買買”的艾伯維正在面臨的專利懸崖或許是原因之一。 2019年，修美樂遭遇全球生物類似藥侵襲（彼時FDA批準了8款阿達木單抗類似藥），開始出現銷售收入同比下滑，全年收入為191.69億美元，單品收入占艾伯維總營收的58%。

類似境遇的還有拜耳， 2020年半年報中，拜耳表示糖尿病藥物拜唐蘋（通用名阿卡波糖）全球銷售額下降了73.8%，同時，拜唐蘋在中國集采中標的銷量增長也無法抵消藥品降價帶來的損失。

8月17日，拜耳宣布與華領醫藥建立戰略合作，就新型糖尿病治療藥物dorzagliatin在中國達成商業合作協議。華領從這一筆交易最多可獲得44.8億元，而拜耳獲得該產品在中國獨家商業化的權利，并將根據華領凈銷售額的一定比例獲得服務費用。

這似乎又顯示出2.0模式的另一新特征：MNC正在認可中國創新藥公司了，全球市場已經在“主動”引入中國創新藥了。

3.0模式：股權交易合作

百濟引進產品帶來了一種新的合作模式：通過股權交易引入產品。

2019年11月，百濟神州與安進達成了全球腫瘤戰略合作關系，安進以大約27億美元購入百濟神州股份20.5%，而百濟神州獲得安進旗下3款藥物在中國內地的開發與商業化權利，以及將與安進在全球共同開發20款后者管線內抗腫瘤藥物。

這筆交易讓百濟神州在全球股票市場上“大放異彩”，一個交易日內股價躥升近40%，來自高瓴資本、貝克兄弟等機構持續認可，納斯達克數據顯示，自2020年7月13日宣布完成全球生物制藥領域最大股權融資以來，百濟神州股價累計漲幅超過50%。

百濟神州與安進的股權交易昭示著百濟神州的蛻變：這個2010年才成立，拿著默沙東注資的2000萬美元一邊給藥企做技術顧問，一邊研發，如此“過活”的創新藥公司，已經開始從對外授權切換至外部引入模式，通過外部引入加速擴充管線，加速商業化階段的到來。就像百濟神州高級副總裁、全球研究和亞太臨床開發負責人汪來所講，“我們相信未來十年將是中國制藥的黃金十年，中國制藥將逐漸完成從跟跑到領跑的轉變。”

如果說廣泛進行的2.0模式是全球市場已經主動接受中國創新藥的進入，那么3.0模式的出現，意味著中國創新藥追求“領跑”已經初見端倪。

4.0模式：中國前沿技術走向全球

萬春與禮來的合作不僅帶來了新的模式——MNC注資創新藥企子公司，基于中國創新藥企前沿技術開發新的產品管線，更是證明中國創新藥企的前沿技術也在走向全球。

禮來與萬春的合作最特殊的一點在于，借助TPD領域的技術，可以將數百種與人類疾病相關但此前認為不可成藥的蛋白質轉變成藥物靶點。

該技術獲準用于治療人類疾病的藥物大部分是通過結合細胞內或細胞外的分子靶點而影響與靶點相關的信號通路或作用，進而發揮療效。采用這一傳統策略發現的藥物和候選藥物在細胞中的主要作用靶點為蛋白質，這類物質是細胞內的重要成分，一旦出現異常，就會導致疾病發生或進展。值得注意的是，使用上述藥物開發策略時，與疾病相關的蛋白中僅有不到30%具有“可成藥”潛質。因此，在多種嚴重適應癥的治療方法開發期間，限制因素在于缺乏可成藥的蛋白靶點，而非對疾病本身的生物學特征缺乏了解。

萬春Seed開發的新療法將使用新型E3來誘導特異性蛋白降解，從而對致病蛋白或與其他療法耐藥相關的蛋白產生功能抑制作用，最終突破這一瓶頸。這一突破性開發策略有望令成千上萬的嚴重疾病患者明顯從中獲益，其中包括各類癌癥患者和阿爾茨海默患者。

據悉，萬春醫藥于2017年3月在美國納斯達克上市。萬春醫藥的首要化合物普那布林，是最新一代免疫抗腫瘤新藥，其全球專利保護期至2036年。2020年8月，普那布林在抗腫瘤和中性粒細胞減少癥（CIN）領域的3項國際多中心II、III期臨床試驗順利完成入組。同年9月，普那布林獲得中國NMPA和美國FDA在CIN治療領域“突破性治療品種”雙認定，這是該領域30多年以來在治療標準和臨床獲益上的首次重大突破。另外，普那布林在DC成熟、抗原遞呈與T細胞活化上具有獨特的作用機制，與經典的放（化）療和近年興起的PD-1/PD-L1/CTLA-4等聯用，有望成為腫瘤免疫治療的骨架藥物，共同構成全面調控腫瘤免疫的“超級雞尾酒療法”，具有臨床開發前景，相關臨床研究正在中、美進行中。