繼5月底公布一項臨床試驗失敗后，輝瑞再次公布Ibrance又一臨床失敗，伴隨而來的還有禮來Verzenio取得突破性進展。作為全球首款CDK4/6抑制劑，輝瑞將無緣防止HR+/HER2-早期乳腺癌復發市場嗎？

突破性療法備受關注，同一領域的新藥出現后的打擊也往往最為致命。

近日，輝瑞年銷售額近50億美元的重磅藥物Ibrance再次公布一項臨床失敗，據悉，在今年5月，輝瑞就已經公布了該藥物的一項臨床失敗。而禮來也在6月公布了其CDK4/6的臨床進展：顯著降低了早期乳腺癌復發或死亡風險。

Ibrance作為全球首個上市的CDK4/6抑制劑，2015年獲得FDA優先審批聯合來曲唑作為內分泌治療為基礎的初始方案用于治療ER+/HER2-絕經后晚期乳腺癌，市場份額占據將近90%。

作為全球首款CDK4/6的選擇性抑制劑，半年內兩項臨床失敗，輝瑞或將與早期乳腺癌復發市場道別？

01 臨床接連失敗 

10月10日，輝瑞宣布，其靶向抗癌藥Ibrance（中文商品名：愛博新，通用名：palbociclib，哌柏西利）用于治療在完成新輔助化療后仍有浸潤性疾病的激素受體陽性/人表皮生長因子受體2陰性（HR+/HER2-）早期乳腺癌（eBC）患者的3期PENELOPE-B試驗沒有達到改善無侵襲性疾病生存期（iDFS）的主要終點。  

實際上，這已經是半年來輝瑞第二次宣布Ibrance作為輔助治療臨床失敗的消息了。5月底，輝瑞對評估Ibrance聯合內分泌療法治療HR+/HER2- eBC的3期PALLAS試驗進行了更新。該試驗在HR+/HER2- eBC女性和男性患者中開展，包括有中高復發風險的患者，評估了Ibrance聯合標準輔助內分泌療法、標準輔助內分泌療法的療效和安全性。在進行了預先計劃的療效和無效性分析之后，獨立數據監測委員會（DMC）確定，該試驗不太可能在主要終點iDFS方面顯示出統計學上的顯著改善。

前行者的跌倒給了后者超越的機會。盡管輝瑞的Ibrance是全球第一個上市CDK4/6選擇性抑制劑，但禮來的Verzenio可能是第一個入局防止HR+/HER2-早期乳腺癌復發的CDK4/6抑制劑。

就在輝瑞公布PALLAS試驗失敗后不久，6月，禮來就在歐洲腫瘤學會（ESMO）上公布了Verzenio的最新臨床進展：3期monarchE研究的陽性結果顯示，在高危、淋巴結陽性、HR+/HER2-早期乳腺癌患者中，與標準輔助內分泌治療相比，Verzenio聯合標準輔助內分泌治療顯著降低了乳腺癌復發或死亡風險。

數據也能顯示出Verzenio與Ibrance的差距，在Verzenio的試驗中，對照組的11.3％的患者復發了，而Verzenio組的為7.8％；而PALLAS試驗中，使用Ibrance聯合內分泌療法的輔助治療并未比單獨激素治療更好地抵御乳腺癌的復發。

那么，錯失早期乳腺癌復發市場的背后，輝瑞將面臨什么？

02 錯失40億美元市場

輝瑞2019年財報中顯示，Ibrance的年銷售額高達49.61億美元，在所有產品中僅次于其13價肺炎疫苗。而禮來的Verzenio去年銷售額僅為5.8億美元，差距顯著。

銷售額巨大差距的背后，還有還有更大的市場份額差距。輝瑞年報數據顯示，在美國，Ibrance已占據CDK抑制劑類別的近90%市場份額、占據一線CDK抑制劑市場的80%份額。分析師Chris Boshoff指出，盡管PALLAS臨床失敗，但Ibrance仍然是市場公認的“最佳”CDK4/6抑制劑，雖然它在輔助治療上臨床失敗，但依舊會在晚期乳腺癌CDK4/6抑制劑中脫穎而出。

同時，輝瑞也表示PALLAS的臨床失敗是可以彌補的損失。輝瑞公司腫瘤學部門全球總裁Andy Schmeltz在接受采訪時表示，輝瑞的財務預期并沒有受到太大的打擊，公司曾預測PALLAS會帶來20億美元的最高營收機會，風險調整后為50％，但公司在腫瘤治療領域以及其他業務領域已經取得了足夠的進步，可以彌補這10億美元的預期損失。

天價市場背后數字的差距始終不容忽視，輝瑞似乎也需要緊張起來。

首先從銷售額上看，另外兩家的年增長明顯在侵蝕市場。2019年輝瑞palbociclib銷售額達49.6億美元，同比增長20%，諾華和禮來的CDK4/6年銷售額都不到10億美元，但諾華、禮來的CDK4/6抑制劑年銷售額更是同比增長高達104%、127%。

而在輝瑞目前失敗的領域——防止HR+/HER2-早期乳腺癌復發的CDK4/6輔助療法市場， ISI分析師Umer Raffat此前曾預測其可能為30億至40億美元。

03 全球抗腫瘤藥研發趨勢

延長生存期一直是抗腫瘤藥物研發的目標，在這方面來講，CDK4/6有多厲害呢？

乳腺癌一直是威脅世界女性健康的第一大惡性腫瘤，但就中國而言，每年新發10個患者就有1個被確診為晚期乳腺癌，在接受過手術及規范治療的早期乳腺癌患者中，也有30~40%會發展為晚期乳腺癌。而晚期乳腺癌患者的總體中位生存期僅有2~3年，5年生存率僅約20%。

但從Ibrance獲批前十年，幾乎沒有突破性療法進展。

Ibrance作為全球首個CDK4/6的選擇性抑制劑，可以有效延長生存期10個月。

而抗腫瘤藥作為全球藥物研發的一大方向，CDK4/6僅是熱門靶向之一。

西南證券研報顯示，短期來看，處于臨床III期的抗腫瘤藥物以小分子及單抗品種為主（占比接近90%），其中PD-(L)1品種仍然是最熱門的開發領域，PARP、CDK4/6熱度緊隨其后。

圖表來源：西南證券

PD-(L)1不用多說，知名的當屬O藥、K藥，適應癥包括肺癌、肝癌等多個大癌種。

PARP抑制劑專門針對BRCA變異相關癌癥，包括乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌等，值得注意的是，PARP抑制劑解決了胰腺癌多年無良藥的困境。

目前，已上市的包括阿斯利康與默克共同開發的olaparib、GSK的niraparib、輝瑞的talazoparib。

國內方面，再鼎醫藥、百濟神州、基石/英派處于前列，恒瑞/豪森、天士力、青峰藥業、人福藥業等也在PARP抑制劑方面布局。

此外，依據各大MNC的臨床進展，西南證券認為，Bcl-2、TGF-β、CD47也頗具看點，或將成為中長期的研發趨勢。