編者按：賽柏藍旗下深度平臺“深藍觀”又一推文，聚焦傳統(tǒng)大藥企的轉(zhuǎn)型浪潮。關(guān)注深藍觀，一起關(guān)注中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的過去、當下和未來。

文|徐好奇

編輯|高翼

重新掌舵恒瑞醫(yī)藥后，孫飄揚用一筆收購刷新了國內(nèi)藥企并購的交易歷史。

近日（8月26日）恒瑞醫(yī)藥官網(wǎng)披露，恒瑞醫(yī)藥將對萬春醫(yī)藥子公司進行1億人民幣股權(quán)投資，并支付總計不超過13億人民幣的首付款和里程碑款。在完成本輪融資后，恒瑞醫(yī)藥對萬春布林的持股占比不低于2.5%，后者于2017年3月在美國納斯達克上市。

首付+股權(quán)兌付，這筆錢對恒瑞來講不是小數(shù)目，而這也是目前本土大型藥企與創(chuàng)新藥企為數(shù)不多的“聯(lián)姻”之一。

此前雙方多是各自為戰(zhàn)，本土大型藥企 license-in（引入）國外的新藥研發(fā)管線，亦或是創(chuàng)新藥企紛紛license-out（授權(quán)賣出）押注國際化策略。

實際上，這則消息出現(xiàn)在近期恒瑞股價的一片哀嚎中。在上周五發(fā)布的半年報中，其凈利潤創(chuàng)下18年來的最低增速0.21%。一石激起千層浪，恒瑞股價罕見跌停。至此和年初相比，恒瑞醫(yī)藥股價下跌超50%，市值蒸發(fā)3000億元。

透過財報看到，恒瑞醫(yī)藥面臨著新的創(chuàng)新困境：仿制藥受集采影響持續(xù)承壓，明星產(chǎn)品PD-1抑制劑（卡瑞利珠單抗）銷售環(huán)比負增長。

上市20多年來，恒瑞醫(yī)藥很少涉足橫向并購，都只是自己悶頭搞研發(fā)。而此次的收購暗合了恒瑞醫(yī)藥戰(zhàn)略層面的轉(zhuǎn)型：自研+收購，對標國外走BigPharma的道路。

那么這條路能救恒瑞于水火之中嗎？本土巨頭與創(chuàng)新藥企業(yè)的并購到底是不是大勢所趨？

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是否是個“好彈藥”？

在雙方簽訂的戰(zhàn)略合作協(xié)議中，一個藥物研發(fā)管線的合作引人矚目。

大連萬春授予恒瑞針對GEF-H1激活劑普那布林在大中華地區(qū)的聯(lián)合開發(fā)權(quán)益以及獨家商業(yè)化權(quán)益，以用于防治所有人類與動物疾病，包括但不限于化療引起的中性粒細胞減少癥（CIN）和癌癥。

這是一個怎樣的藥物？能讓鮮有引進外部藥物管線的恒瑞醫(yī)藥動了心？

普那布林（Plinabulin）屬于GEF-H1（鳥嘌呤核苷酸交換因子）激活劑的新型“升白藥”（提升白細胞數(shù)的藥物），是CIN治療以及免疫抗癌領(lǐng)域的潛力藥物。據(jù)了解，它能促進骨髓細胞成熟，防止化療對中性粒細胞的損傷，還能誘導(dǎo)樹突狀細胞成熟和T細胞活化，達到免疫抗癌療效。

2020年6月，萬春布林宣布普那布林用于化療引起的CIN的PROTECTIVE-23期臨床試驗中期分析達到主要研究終點。2020年9月，該藥獲得中美在CIN適應(yīng)癥的“突破性療法”認定，于2021年4月向國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）和美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）遞交用于CIN的新藥上市申請（NDA），獲得NMPA和FDA受理并被納入優(yōu)先審評。

“該藥是萬春醫(yī)藥創(chuàng)新性很強的first-in-class（首創(chuàng)新藥）藥物，其臨床試驗為中美雙報。它所針對的CIN是一個很大的市場，同時對恒瑞的腫瘤藥產(chǎn)品線有很好的互補作用。”一位醫(yī)藥投資人表示。

在CIN領(lǐng)域，恒瑞的一款長效G-CSF創(chuàng)新藥硫培非格司亭早在2018年就在國內(nèi)獲批上市。“恒瑞可能是看中了普那布林能和培非格司亭聯(lián)用，更加穩(wěn)固升白市場。”一位前恒瑞B(yǎng)D人士向深藍觀透露。按照一份研究報告的數(shù)據(jù)，現(xiàn)有的24%患者對長效G-CSF無答應(yīng)，CIN現(xiàn)有市場達到了70億美金。

除了普那布林在CIN領(lǐng)域的天生優(yōu)勢，它在癌癥治療上也和恒瑞醫(yī)藥的藥物有很大的合作研發(fā)空間，例如普那布林與多西他賽的聯(lián)用治療。

2021年8月，普那布林聯(lián)用多西他賽在非小細胞肺癌2/3線患者(EGFR野生型)的全球III期臨床研究中達到總生存期的主要終點，并計劃于2022年上半年提交該項適應(yīng)癥的NDA（新藥申請）。而恒瑞醫(yī)藥恰好也有多西他賽，有望實現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)，進一步搶占市場份額。

普那布林與PD-1抑制劑聯(lián)用也有優(yōu)勢，根據(jù)參與研發(fā)的科研人員介紹，當時在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)它與PD-1有很好的的連用效果。“它有一個能夠起到一個標識的功能，幫助T細胞識別并消滅癌細胞，起到'免疫系統(tǒng)的點火劑'的作用，從而和免疫機制的PD-1起到一個聯(lián)用效果。”

多位業(yè)內(nèi)人士向深藍觀表示，他們都比較認可這筆交易，雙方優(yōu)勢互補從而提升研發(fā)上市效率：萬春醫(yī)藥輸出創(chuàng)新IP，恒瑞醫(yī)藥主要輸出銷售能力。

對于起步不久的創(chuàng)新藥企業(yè)而言，搭建銷售團隊費時費力費錢，短時間內(nèi)難打硬仗。恒瑞醫(yī)藥以強大的銷售能力著稱，雙方合作彌補創(chuàng)新藥初創(chuàng)企業(yè)的短板。對于恒瑞而言，這也是它尋找新的增長引擎的選擇。

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買買買，尋找創(chuàng)新的第二動力

實際上，對于此次合作，孫飄揚在最近（8月20日）的一次臨時股東大會上已經(jīng)有所預(yù)告。他表示，（恒瑞醫(yī)藥）盡量完善自己多掌握技術(shù)，不排除收購一些新技術(shù)，但與藥明和高瓴股權(quán)投資的模式不一樣，不會去投資那么多家小公司。

今年2月，恒瑞醫(yī)藥以自籌資金2000萬美元認購瓔黎藥業(yè)6.67%股份，同時獲得后者針對PI3kδ抑制劑Linperlisib在大中華地區(qū)的聯(lián)合開發(fā)權(quán)益以及排他性獨家商業(yè)化權(quán)益。

以自研為主的恒瑞醫(yī)藥，在外部藥物管線的引進上向來謹慎，因為對于擁有研發(fā)、申報、銷售全鏈條一體化的恒瑞，耕耘了三十年的孫飄揚其實很知道一個產(chǎn)品拿過來，幾年能上市，多久能回本，所以去年也曾表示過：“很多產(chǎn)品買過來其實不賺錢”的觀點。

但今年它卻連下兩單。隨著創(chuàng)新動力不足、仿制藥業(yè)務(wù)進一步放緩，恒瑞也需要用更完備的策略來應(yīng)對。

而另一邊，本土biotech目前隨著市場進一步成熟，真正具有性價比的產(chǎn)品也逐漸浮出水面，不再是“概念新但漫天要價”的產(chǎn)品，因此孫飄揚也才選擇嘗試。

此前，仿制藥是恒瑞醫(yī)藥的業(yè)務(wù)和收入支柱，2020年占其總營收比重超過80%。今年6月，在第五批國家藥品集采中，恒瑞醫(yī)藥參加投標的2款產(chǎn)品未中標。其中有一款重要產(chǎn)品碘克沙醇注射液落標，它是造影劑的一種，也是恒瑞的主營業(yè)務(wù)之一。米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2019年該產(chǎn)品占據(jù)50%左右的市場份額。

實際上，自2018年國家仿制藥集采以來，恒瑞醫(yī)藥一直承受較大的業(yè)績壓力。其財報披露，該公司進入集采的仿制藥共有28個品種，中選18個品種，中選價平均降幅72.6%。2020年11月開始執(zhí)行的第三批集采涉及的6個藥品，報告期內(nèi)銷售收入環(huán)比下滑57%。接下來，集采的常態(tài)化制度化不斷深入，未來仿制藥的生存空間不容樂觀。

盡管近10年恒瑞醫(yī)藥的研發(fā)類型從Me-too/Me-better到Fast-follow再到逐步追求FIC和BIC，但其創(chuàng)新藥管線還未做到獨當一面。

在其仿制藥收入飽受沖擊的同時，其明星創(chuàng)新藥產(chǎn)品卡瑞利珠單抗（PD-1抑制劑）銷售收入出現(xiàn)環(huán)比負增長。恒瑞在財報中解釋，這是由于自2021年3月1日起開始執(zhí)行醫(yī)保談判價格，降幅達85%，加上產(chǎn)品進院難、各地醫(yī)保執(zhí)行時間不一等諸多問題造成的。

財報發(fā)布后，二級市場開始用腳投票，當天恒瑞醫(yī)藥的股價直接跌停。在此后的臨時股東大會上，孫飄揚不失淡定地表示“不會根據(jù)二級市場的節(jié)奏、不可能天天看股票的波動來經(jīng)營（公司）”。

恒瑞第一次犧牲財務(wù)數(shù)據(jù)來繼續(xù)保持創(chuàng)新力，這大概也是恒瑞歷史上的一個里程碑。

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合作共生，本土Big Pharma與Biotech的新生態(tài)

不僅是恒瑞，整個醫(yī)藥行業(yè)面臨原始創(chuàng)新能力不足的挑戰(zhàn)。

對于企業(yè)來說，擴充研發(fā)管線成為解決方法之一。為此，國際市場上的Big Pharma如輝瑞、默沙東等通過License-in或直接收購Biotech或其產(chǎn)品的做法司空見慣。羅氏收購基因泰克便是這一趨勢早期的有名案例，反觀國內(nèi)的Big Pharma卻很少運用這種方式。

我國藥企大致分為Big Pharma、Biopharma和Biotech三類企業(yè)，其中，中國式Big Pharma以具備較強研發(fā)和銷售能力的傳統(tǒng)制藥企業(yè)為主，如恒瑞醫(yī)藥、正大天晴、中國生物制藥、石藥集團等。Biotech指的是比較小型的生物科技公司，Biopharma則介于兩者之間。

一直以來三方各自為戰(zhàn)，特別是本土大型藥企與其他兩類企業(yè)的合作（并購/共同開發(fā)藥物）寥寥無幾，反而多發(fā)生在本土創(chuàng)新藥企與國外制藥巨頭之間。據(jù)NextPharma數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，截至目前中國創(chuàng)新藥License-out交易TOP 10均與跨國巨頭發(fā)生，總付款合計超過140億美元。

一位創(chuàng)新藥企高管觀察，一方面對于國內(nèi)的Big Pharma而言，好的標的發(fā)現(xiàn)不易，國內(nèi)很多biotech公司的產(chǎn)品不太符合傳統(tǒng)制藥企業(yè)的需求。在一些專業(yè)人士看來，國內(nèi)很多Biotech開發(fā)的產(chǎn)品仍屬于me-too或me-better的藥物，競爭力有限。

另一方面，國內(nèi)很多Biotech不愿委身巨頭，“中國傳統(tǒng)制藥企業(yè)和Biotech初創(chuàng)企業(yè)基本上是兩條跑道的車，幾乎所有的Biotech公司都想著自研產(chǎn)品變成Biopharm，所以賣身的主觀意愿不強。”上述人士說道。

轉(zhuǎn)型的陣痛、創(chuàng)新的疾呼，國內(nèi)Big Pharma也開始走上國外制藥巨頭的收購之路，轉(zhuǎn)向與創(chuàng)新藥企業(yè)謀合作，共同開發(fā)商業(yè)化。除了恒瑞，今年3月，石藥集團連續(xù)完成了兩筆License-in交易，先是2億元入股倍而達獲得三代EGF-TKI，后以1.7億元從康諾亞生物引進一種抗IL-4Rα的重組人源化單抗。

巨頭與本土創(chuàng)新藥企合作的熱忱剛起，同時也正面“撞上”后者想變身大藥廠的雄心壯志。那么本土的Biotech企業(yè)想要華麗轉(zhuǎn)身為Big Pharma，留給它的窗口期是否充足？

如果以美國40多年的創(chuàng)新藥發(fā)展為樣本，美國的Biotech多“小而美”專注某項技術(shù)，目前納斯達克有3000多家中小型的Biotech。統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，近年來美國Biotech研發(fā)的新藥已超過FDA批準新藥的一半。

Big Pharma樂于引進Biotech的潛力項目，如今大名鼎鼎的PD-1抑制劑O藥、K藥最早都來自小型的Biotech公司，而后者也更傾向于在時機成熟后被大藥廠并購。

對于國內(nèi)的Biotech而言，通往大藥廠的道路需要它們翻越研發(fā)、生產(chǎn)、銷售的三座大山。那么這樣的企業(yè)既需要找到合適的研發(fā)方向，又要具備強大的資金、人才隊伍以及合作能力。

面對這樣的挑戰(zhàn)，萬春醫(yī)藥選擇專注研發(fā)而將另外兩個環(huán)節(jié)交給更具優(yōu)勢的巨頭，誠然這樣自己很難成為大藥廠，但實現(xiàn)“1+1＞2”或許并不遙遠。

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尾聲

中國的醫(yī)藥公司，創(chuàng)始人們都有一種情懷：比如，biotech們都想成為中國的安進和再生元，bigpharma們都想成為中國的羅氏或者諾華。

無論是安進還是諾華，“借爐子生火”都是他們在一步步擴張中必不可少的條件。

此前，高價BD交易只見于biotech向MNC（跨國）藥企輸出，是資本市場的游戲。而如今，以恒瑞為代表的大型藥企正在親自下場，一定程度上也表示了中國的醫(yī)藥行業(yè)，正在向一個邁向一個新的臺階。