近日，國家藥監局藥審中心關于發布《生物類似藥相似性評價和適應癥外推技術指導原則》的通告（2021年第18號），今日國家藥監局官網也轉發了藥審中心這一通告。

《生物類似藥相似性評價和適應癥外推技術指導原則》說明，適應癥外推是在候選藥和參照藥整體相似的基礎上，當直接比對臨床試驗能證明候選藥在至少一個適應癥上與參照藥臨床相似的，則可能通過擬外推適應癥相關的研究數據和信息的科學論證，支持候選藥直接用于參照藥中國獲批的其他適應癥。

生物類似藥不能自動外推參照藥的全部適應癥，應充分論證候選藥與參照藥在未經直接研究的適應癥人群中，是否存在作用機制、PK、PD、有效性、安全性及免疫原性的差異。如不存在以上差異，則可支持將生物類似藥用于其他未經研究的適應癥人群。

《指導原則》列出了適應癥外推通常需要滿足的三個條件：

1. 完成的比對研究已使用敏感的臨床試驗模型，且未檢測出臨床差異

2. 臨床相關的作用機制和/或相關受體相同

3. 已對候選藥的安全性和免疫原性進行了充分評估，并且擬外推的適應癥沒有特殊或額外的安全性問題

具體詳情見文件原文：

國家藥監局藥審中心關于發布《生物類似藥相似性評價和適應癥外推技術指導原則》的通告（2021年第18號）

為進一步規范和指導生物類似藥研發和評價，為工業界、研究者及監管機構提供技術參考，藥審中心制定了《生物類似藥相似性評價和適應癥外推技術指導原則》（見附件）。根據《國家藥監局綜合司關于印發藥品技術指導原則發布程序的通知》（藥監綜藥管〔2020〕9號）要求，經國家藥品監督管理局審查同意，現予發布，自發布之日起施行。

特此通告。

國家藥品監督管理局藥品審評中心

2021年2月10日

生物類似藥相似性評價和適應癥外推技術指導原則

一、背景

近年來，國內外醫藥企業紛紛開展生物類似藥研發，已有藥品按生物類似藥獲準上市，可更好地滿足患者臨床用藥的可及性。然而，生物制品具有分子量大、結構復雜、生物活性對其結構完整性依賴性強、生產工藝復雜等特點，因此，為進一步規范和指導生物類似藥開發和評價，推動生物醫藥行業健康發展，本指導原則在《生物類似藥研發與評價技術指導原則（試行）》的基礎上，進一步增補生物類似藥相似性評價和適應癥外推的指導性建議，旨在為工業界、研發者及監管機構提供技術參考。

生物類似藥的研發和評價應當遵循本指導原則，并應符合國家藥品管理相關規定。

二、定義及適用范圍

本指導原則所述“相似性”是指候選藥與已獲準注冊的參照藥整體相似，且在質量、安全性及有效性方面不存在有臨床意義的差別。“適應癥外推”是指在候選藥與參照藥整體相似的基礎上，當直接比對臨床試驗證明候選藥在至少一個適應癥上與參照藥臨床相似的，則可能通過擬外推適應癥相關的研究數據和信息的科學論證，以支持其用于參照藥中國獲批的其他未經直接研究的適應癥。適應癥外推不能直接獲得，需根據藥物作用機制特點、已研究適應癥與擬外推適應癥之間在發病機制、病理生理等方面的異同、以及相似性比對研究數據的充分性進行個案化考慮。

本指導原則適用于結構和功能明確的治療用重組蛋白質制品。對聚乙二醇等修飾的產品及抗體偶聯藥物類產品等，按生物類似藥研發時應慎重考慮。

三、相似性評價

（一）一般考慮

生物類似藥相似性評價應對藥學、非臨床、臨床比對研究設計和結果進行綜合評價，以確定候選藥與參照藥的整體相似性。

生物類似藥逐步遞進研究的不同階段均應開展相似性評價，非臨床和臨床研究應基于前期藥學比對結果進行針對性設計，以解決候選藥和參照藥間的不確定性，進而支持整體相似性評價。

前期藥學研究結果顯示，候選藥與參照藥之間存在微小差異，如后續針對性非臨床和臨床比對研究未檢測到相關臨床意義的差異時，則可認為候選藥與參照藥之間具有相似性。對于前期藥學研究顯示出現明顯差異的，以及前期藥學研究顯示存在微小差異且后續非臨床和/或臨床研究檢測到具有臨床意義的差異時，則不能判定為相似。

（二）藥學相似性

藥學比對研究是生物類似藥研發和評價的基礎和前提，是簡化非臨床和臨床研究的先決條件。藥學比對研究應當以證明候選藥與參照藥的質量相似性為目的，進行科學合理的研究設計。候選藥應盡量選擇與參照藥相同的表達體系、生產工藝、制劑處方和包裝材料等，上述存在差異時均有可能對產品安全性、有效性和免疫原性相關的質量屬性產生影響，應進行嚴謹科學的評估，并基于候選藥生產企業自身的平臺知識、分析技術和生產經驗制定穩健的產品控制策略。

質量相似性研究貫穿在生物類似藥開發的全過程，由于生物制品結構的復雜性及其內在的異質性，應選擇代表性批次開展候選藥和參照藥之間全面的質量比對研究。對于產品關鍵質量屬性的識別和評估，理解產品質量屬性、作用機制與臨床風險獲益之間的相關性，是質量屬性風險評估和標準設定的重要依據，也有助于評估候選藥和參照藥質量屬性之間的差異對臨床安全性、有效性和免疫原性等方面的影響。

1.參照藥和候選藥的選擇

藥學比對研究各個階段所使用的參照藥，應盡可能選擇中國批準上市的原研藥品。對研發過程中選擇同一上市許可持有人在其他國家和地區批準上市的原研藥品作為參照藥的，應與中國批準上市的原研藥品進行質量橋接研究。上市申請時，應以中國批準上市的原研藥品作為參照藥建立與候選藥的質量相似性。考慮到生物制品結構的異質性和批間的變異性，比對研究應納入足夠代表性批次的參照藥建立相似性評價可接受范圍，批次數量的要求取決于質量屬性和分析方法的變異程度，應能對候選藥和參照藥的質量相似性進行有意義的比較。藥學比對研究所使用的候選藥，應盡可能選擇商業化生產代表性工藝條件制備的批次。通常臨床研究批次和商業化工藝驗證批次應納入進行比對研究。對于比對研究選擇不同開發階段候選藥的，應充分評估產品開發期間藥學變更（如有）對產品質量的影響。比對研究用候選藥制劑應盡可能來源于不同的原液批次，以充分體現產品的批間變異性。

2.關鍵質量屬性的認知和評估

對參照藥關鍵質量屬性的認知和評估，是藥學比對研究的重要基礎。早期開發時可結合對參照藥的質量分析和評估，以及國內外公開的專利、文獻、非臨床和臨床試驗數據等，建立參照藥的目標產品質量概況。隨著對參照藥質量研究的深入和認知的提升，進一步識別和評估產品關鍵質量屬性與臨床風險獲益之間的相關性，建立合適的風險評估工具評判質量屬性的權重，并設定相似性評價標準。

候選藥的開發應以盡可能減少候選藥和參照藥的質量差異為目標，鼓勵采用先進的工藝開發方法理解候選藥關鍵物料屬性、關鍵工藝參數和關鍵質量屬性之間的相關性，有針對性地開發工藝和制定產品控制策略，建立起綜合物料、工藝、設施設備、過程控制、放行和穩定性檢測等要素的有效的質量風險控制體系。

3.藥學研究和評價要素

關于藥學研究和評價的一般考慮、工藝研究、分析方法、特性分析、質量指標、穩定性研究，以及涉及宿主細胞、制劑處方、規格和內包裝材料的其他研究，參見《生物類似藥研發與評價技術指導原則》（試行）。

生物類似藥的藥學研究思路不同于創新藥循序漸進的特點，藥學開發和優化以圍繞參照藥的目標產品質量概況開展。對候選藥開發過程中工藝、規模、場地等發生改變的，應根據變更程度和風險謹慎評估對產品質量的影響。對候選藥變更前后產品質量存在差異的，必要時還需重新評估與參照藥的質量相似性。藥學比對研究所使用的候選藥應盡可能為商業化生產代表性工藝批次。原則上臨床試驗樣品采用商業化工藝生產，可更充分地支持整體相似性評價物質基礎的一致性。

候選藥的氨基酸序列原則上應與參照藥相同。對研發過程中采用不同于參照藥所用的宿主細胞、表達體系等，需進行充分研究。由于宿主細胞和表達系統的改變可能會影響蛋白翻譯后修飾（如糖基化），或引入新的工藝相關雜質等，需對產品安全性、有效性和免疫原性等的潛在影響進行充分論證。

鼓勵采用先進的、敏感的、正交的技術和方法對候選藥和參照藥開展全面的質量比對研究，并盡可能使用不同原理的分析手段檢測潛在的質量差異。比對研究首先考慮采用與參照藥一致的分析方法，對采用其他技術和方法的，應充分評估所采用的分析方法的優勢和局限性，結合分析方法確認和驗證結果，確保所采用的分析方法適用于檢測目的和相似性評價的要求。用于放行檢測的分析方法應進行全面的方法學驗證，用于特性鑒定的分析方法則應確保其可適用于分析目的，分析結果具有可靠性和重現性。

候選藥質量指標的設定和標準應符合藥品管理相應法規的要求,并盡可能與參照藥一致。候選藥質量標準的制定應基于對質量屬性與臨床風險獲益相關性的認知和理解，結合分析方法的變異性、產品質量放行數據、穩定性數據、質量相似性比對結果，以及非臨床和臨床研究批次的質量檢測結果等綜合考慮。通常，可采用足夠代表性批次參照藥在貨架期內的質量變異范圍作為擬定的依據。對于候選藥和參照藥存在質量微小差異但具有整體相似性時，可依據候選藥生產企業自身的生產經驗和控制策略等制定合理質量標準限度范圍。候選藥質量標準對于其批間變異的控制水平，應確保不會對候選藥和參照藥的相似性產生具有臨床意義的影響。

應參考生物制品穩定性研究相關技術指導原則開展候選藥穩定性研究，以支持產品生產、運輸、貯存條件以及有效期。選擇敏感的條件（如加速、強制降解等）和適當的考察指標開展候選藥和參照藥的穩定性比對研究，加速和強制降解穩定性比對研究對評價降解途徑和降解速率方面的異同具有重要的提示意義。

生物類似藥上市后增加原研藥新獲批的適應癥時，應對其上市后積累的生產批次進行質量分析，重點對與適應癥外推相關的關鍵產品質量屬性進行回顧總結，以評估產品質量對適應癥外推的支持程度。

4.質量相似性評價

4.1質量屬性風險評估

質量相似性評價指標通常包括蛋白結構和理化特性、純度和雜質、生物學活性、免疫學特性、穩定性等。基于對參照藥質量屬性的認知程度及其與臨床風險獲益的相關性，采用合適的風險評估工具對質量屬性進行分級，對于質量屬性權重的評估應有合理的研究數據和公開文獻支持。如質量屬性與臨床表現之間的相關性存在不確定性時，其質量風險應評估為更高的等級。穩定性比對研究可不必進行風險分級，但應體現在質量相似性評價中。

4.2質量相似性評價方法和標準

生物類似藥藥學比對研究以證明候選藥和參照藥質量相似為目的，并基于候選藥生產企業對參照藥的質量分析結果建立相似性評價可接受標準。結合質量屬性風險評估結果，對于高風險和中風險質量屬性，可采用質量范圍方法進行定量評估。對低風險和無法采用定量方法評價的質量屬性（如一級結構、高級結構），可采用頭對頭定性比對或圖譜比對的方法進行評估。對于某些已知質量屬性（如聚集體、雜質等）的豐度與臨床風險呈正相關時，對其限度的確定應結合參照藥和候選藥在貨架期內的檢測結果，以及臨床使用風險等進行合理論證。

質量相似性定量評估引入統計學分析方法有助于增強相似性判斷的客觀性，如有合理的理由和依據，也可采用其他評估方法（如實際檢測數據范圍）建立相似性評價標準。通常情況下，用于定量評估的質量范圍定義為（μR-XσR,μR+XσR），其中μR為檢測樣本的平均值，σR為標準偏差，系數X的設定應根據質量屬性的風險等級進行科學論證。

候選藥足夠批次（如90%以上）的檢測結果落在參照藥質量范圍內，則認為該質量屬性與參照藥相似。此外，還應關注參照藥與候選藥檢測結果的平均值及標準偏差的異同，也可根據研究需要對實際檢測數據以恰當的方式（如散點圖）進行直觀對比，如檢測數據分布存在差異的，應提供科學合理的解釋或相關研究證據支持相似性結論。對于和產品作用機制或臨床表現直接相關的質量屬性（如生物學活性），可根據質量風險分級和相似性評價目標，采用其他統計方法進行數據分析，如等效性檢驗。

質量相似性評價中用于定性和定量評估的批次數量應結合質量屬性和分析方法的變異程度進行合理研判，并兼顧統計學原則和要求。如特定批次被排除某項研究時，應有充足的理由和依據。此外，還應考慮某些質量屬性（如純度）隨時間推移的變化情況，結合候選藥和參照藥在分析檢測時所處于效期內的時間點進行評估。

4.3質量相似性研究結果的評估

對于候選藥和參照藥質量相似性的評估，應建立在對產品質量屬性進行充分表征和比對研究的基礎上，對產品質量屬性與臨床風險獲益相關性的認知程度，以及質量相似性研究的深度、廣度和維度是評判質量相似性的重要考量因素。

應基于整體的藥學比對研究結果對候選藥和參照藥之間的質量相似性進行綜合評估。針對質量相似性研究中所觀察到的候選藥和參照藥之間的質量差異，可結合產品不同質量屬性之間相關性的已有認知進行評估，如糖基化修飾水平的差異是否影響體外生物學活性和免疫學特性等。此外，還可根據質量屬性與臨床安全性、有效性和免疫原性之間相關性的已有認知，如抗體聚集體、高甘露糖修飾與免疫原性之間的相關性，FcRn結合活性、唾液酸修飾水平與藥物體內代謝之間的相關性等，進一步在非臨床和臨床研究中重點關注質量差異是否對產品安全性、有效性和免疫原性等產生影響。對質量差異與臨床風險獲益之間的相關性認知尚不充分或存在不確定性的，需結合非臨床和/或臨床證據科學論證質量差異是否具有臨床意義。

（三）非臨床相似性

1.非臨床相似性評價的整體策略

生物類似藥的研發為逐步遞進式評價，參照藥的性質及其復雜性將影響非臨床相似性評價。對于候選藥和參照藥非臨床相似性的評估，應建立在對參照藥藥學、非臨床、臨床特性充分了解的基礎上，并根據前期藥學比對試驗結果，設計科學合理的比對性研究。對藥學比對試驗研究顯示候選藥和參照藥無差異或很小差異的，可僅開展藥效學、藥代動力學和免疫原性的比對試驗研究。對體外藥效、藥代和免疫原性試驗結果不能判定候選藥和參照藥相似的，應進一步開展體內藥效和毒性的比對試驗研究。關于非臨床研究內容，包括藥效學、藥代動力學、免疫原性和毒理學研究，參見《生物類似藥研發與評價技術指導原則》（試行）。

2.非臨床相似性研究及結果評價

非臨床相似性評價包括體外研究和體內研究。相似性評價研究不同于新藥研究，重點在于比對性研究，因此，需在對參照藥非臨床特性充分了解的基礎上，選擇能代表且涵蓋其藥理毒理特性的方法進行非臨床相似性研究。

體外試驗為非臨床相似性評價的重要組成部分，包括但不限于結合試驗、生物學試驗/功能試驗、酶動力學試驗等。體外試驗方法應具有特異性和敏感性，且能檢測到前期提示的質量屬性的差異是否對非臨床有效性和/或安全性的影響。

體內試驗可用于藥效學、藥代動力學、免疫原性和/或毒性的比對性研究。根據前期藥學比對結果和功能試驗結果，選擇合適的研究內容。

在結果評價時，應綜合分析統計學意義和生物學意義，分析其前期顯示出的藥學差異對有效性和/或安全性的潛在影響，為后續臨床比對性研究提供參考信息。

對于藥效學比對性研究，部分體外試驗，如生物學活性和免疫學特性研究可能已包含在藥學相似性評價中，其評價參考藥學評價標準。體內藥效學試驗，采用合適的統計學方法進行分析，評價其藥效作用的相似性。

對于非臨床藥代/毒代比對性研究，對其藥時曲線相似性進行分析，關注重要的藥動學參數（如Cmax、AUC、t1/2）并采用合適的統計分析方法進行分析，評價其藥代特征相似性。

對于免疫原性比對性研究，關注抗藥抗體陽性率的差異，必要時對產生時間、程度的差異進行分析。

對于毒理學比對性研究，關注毒性反應類型和程度的差異，尤其關注是否有新增毒性靶器官和毒性反應。

在對非臨床研究相似性綜合評估時，應根據與臨床安全性和有效性的相關程度確定評判相似性的權重，在此基礎上，作出非臨床有效性和安全性是否相似的結論。

（四）臨床相似性

1.參照藥臨床特征認知和評估

應充分了解參照藥用于所有批準適應癥的作用機制、藥代動力學、有效性、安全性及免疫原性特征。重點關注參照藥所有獲批適應癥之間在發病機制和病理生理等方面的差別、參照藥在不同適應癥人群中作用靶點的異同、用藥后相比安慰劑的療效差值、以及免疫原性等相關安全性的差別。在綜合上述因素的基礎上，評估比對研究中是否選擇了敏感模型以助于相似性評價。

2.臨床研究設計和關鍵要素

2.1臨床研究的整體策略

臨床研究的整體研發策略應在充分認知參照藥臨床特征的基礎上綜合考慮，應使候選藥的整體研發設計足夠敏感，以支持臨床相似性充分評價，并助于后續適應癥外推。

不同產品的整體研發策略應基于產品自身特點具體問題具體分析。生物制品的結構復雜性差異很大，申請人可基于其復雜性及藥學相似性程度提出不同的臨床比對試驗策略。對于存在可預測臨床終點的PD指標的產品，如重組粒細胞-集落細胞刺激因子等，可通過敏感人群的藥代動力學Pharmacokinetics,PK）比對研究和藥效動力學（Pharmacodynamics,PD）或PK/PD比對研究支持臨床相似性評價；對于缺乏PD指標的產品，如多數單抗類生物制品，通常需通過PK比對研究和隨機對照臨床比對研究進行臨床相似性研究和評價。此外，整體研究設計還應結合安全性評價的需要進行綜合考慮。

通常，健康受試者因變異性小而被視為PK研究最敏感人群，但當因倫理學等原因導致健康受試者無法參與人體PK研究時，則需在參照藥批準適應癥中選擇相對具有均質性、變異性較小的，對觀察PK差異足夠敏感的人群進行PK和/或PK/PD比對。在獲得候選藥與參照藥的暴露量或暴露-效應比對數據后，針對性開展臨床比對研究。臨床研究應選擇敏感模型設計進行比對，進而更好地支持臨床相似性評價和適應癥外推。

2.2臨床試驗設計關鍵要素

臨床試驗設計應以考察候選藥與參照藥的臨床差異為目的，選擇合適的具有充分效力的敏感模型進行比對研究是發現差異并評估相似性的基礎。

敏感模型是指基于參照藥的臨床特征，對研究人群、給藥途徑和劑量、有效性終點、有效性評價時間點、研究周期、安全性指標、免疫原性、等效性界值等一系列臨床試驗關鍵要素的敏感性進行綜合權衡后確定的研究模型。選擇敏感模型時需重點關注以下方面：

研究人群：

臨床比對研究應根據參照藥在獲批適應癥中的作用機制及臨床特征，選擇具有充分數據基礎，且足夠靈敏的能檢測候選藥與參照藥之間潛在差異（包括有效性、安全性及免疫原性）的人群。通常，參照藥相比安慰劑療效差值足夠大的適應癥人群更易檢測出參照藥與候選藥可能存在的差異。同時，如考慮到適應癥外推和更廣泛適應癥的臨床可比性，還應綜合參照藥不同適應癥的病理生理、藥物作用涉及的受體或結合位點的差異選擇敏感的研究人群。

需關注臨床比對研究入選人群的基本特征，包括人口統計學、疾病程度進展階段、以及治療方案（包括之前是否接受過生物治療、合并免疫抑制劑等治療情況）等，盡量選擇均質且非免疫功能異常的患者人群，以確保所觀察到的臨床效應由試驗藥物直接作用觸發，而不受其他因素（如疾病狀態、藥物等）干擾。申請人應當提供所選人群的科學依據。

給藥劑量：

候選藥劑量的選擇應在參照藥批準的用量范圍內，通常應采用最低治療劑量。健康受試者PK比對研究中如果低于批準劑量的較小劑量能夠更靈敏地檢測差異，則該較小劑量可能是合理的，必要時可與監管機構溝通。

應考慮到靶點密度在健康志愿者和患者之間、不同治療領域或疾病嚴重程度的患者之間均可能不同。必要時可在PK比對研究中對靶點和非靶點介導的消除進行評價。

有效性指標：

主要療效終點的設計可考慮與參照藥的關鍵支持性臨床試驗的終點一致，建議采用經過驗證的更敏感的評價指標，并依據參照藥給藥后療效隨時間變化的曲線，選擇療效變化最顯著的時間點進行評估，以更敏感地比對候選藥和參照藥之間的差異。

除主要有效性終點外，應參考參照藥已知療效特征全面評估候選藥和參照藥在主要療效終點和所有次要療效指標上的相似性。研究可選擇敏感的PD指標作為次要療效終點，PD敏感指標的選擇需要關注以下方面：給藥后PD指標開始發生變化的時間和停藥后恢復到基線的時間；PD指標在藥物暴露范圍內的動態變化；PD指標對候選藥及參照藥差異的敏感性；PD指標與參照藥已知作用機制的相關性；PD指標檢測的可靠性。必要時，選擇這類指標應與監管機構溝通。

安全性指標:

基于參照藥已知的安全性特征合理設定比對指標，同時關注免疫原性特征對有效性和安全性的潛在影響。

研究周期：

研究周期應綜合安全性和有效性兩方面相似性評價的需要進行考慮。研究周期應包含療效評估時間，同時需參考參照藥的重要安全性特征，如嚴重不良反應以及免疫原性相關事件暴露時間，制定安全性觀察周期。而對罕見的或潛在的嚴重不良事件，可能還需要進行額外的長期安全性評估。

等效性界值：

所有比對試驗都應符合統計學要求。PK比對研究設計時，應確定主要PK參數的生物等效性界值，并論證合理性。

臨床比對研究的統計模型應在研究開始前預先規定。應參考參照藥的絕對效應值，選取公認的等效性界值。在某些情況下，可使用上限更大的非對稱區間以排除優效，或使用較低的下限區間排除劣效，例如，臨床研究中使用的劑量接近劑量反應曲線的平穩期，并且幾乎沒有劑量相關效應（例如毒性）的可能性，那么使用非對稱區間可能是合理的。

多數情況下，使用不對稱區間可能需要的樣本量更小。需根據整體研究的敏感性設計綜合考慮，建議與監管機構溝通并闡述所選擇界值的合理性及其科學依據。

2.3臨床相似性研究方法學評價

PK比對研究中應使用具有代表性的候選藥和參照藥批次，并記錄是如何選擇產品批次的。應事先確定選定的候選藥和參照產品批次的蛋白質含量，并使用相同的分析方法進行分析。

生物分析方法是PK研究的一個關鍵要素，生物樣本分析使用的分析方法應適合其預期用途。分析方法除需具備在復雜生物基質中的檢出和持續定量（母體藥物和/或代謝物）能力外、同時還應滿足特異度、靈敏度、準確度和精密度以及適當的定量范圍等。

免疫原性比對研究中對抗體應答的采樣時間應進行具體評估并證明其合理性，例如，末次給藥與檢測抗體之間是否有足夠的時間間隔，為了盡量減少對分析的干擾，建議在藥物濃度較低（即6-7個半衰期后）且已經產生抗藥抗體時進行樣本采集。采樣時間點的設計應能夠區分持續陽性和暫時陽性的患者。治療結束后樣本采集的時間點取決于蛋白質的半衰期和抗藥抗體分析方法的藥物耐受性。在藥物治療期間檢測抗體時，應對任何可能的分析干擾情況進行考察和討論。應研究抗藥抗體對蛋白質藥物藥代動力學的影響。

3.臨床相似性評價

3.1PK相似性評價

在單劑量PK研究中，血管外給藥的主要終點指標為Cmax和AUC（0-∞），血管內給藥的主要終點指標為AUC（0-∞）。對于開展多劑量PK研究的，主要終點指標為AUC0-tau，次要終點指標為穩態下的Cmax和Ctroughss。同時也應該對次要終點指標如達峰時間（Tmax）、表觀分布容積（Vd）、半衰期（T1/2）等進行評估。應通過參照藥了解候選藥的藥代動力學特征。通常，應繪制每個治療組的個體PK曲線，以揭示在平均血漿濃度-時間曲線中可能掩蓋的趨勢。

通常，主要終點指標幾何均值比的90%置信區間（CI）應在80%-125%范圍內。然而，對于候選藥的PK比對研究比化學小分子復雜，僅考慮候選藥與參照藥的90%置信區間（CI）可能不夠。在解釋相似性時，還應考慮置信區間的位置和寬度。例如，90%CI在接受范圍內，但存在統計學上的顯著差異，需要解釋和證明以排除因不相似造成的差異。需注意如果90%CI超過了預先指定的界限，建議解釋這種差異并探索根本原因。在不明確的情況下，建議慎重開展后續的臨床試驗。

3.2PD和（或）PK/PD相似性評價

如果可行，可在藥代動力學研究中設置藥效學（PD）指標。PD指標的選擇應基于參照藥的研究結果以及其與臨床終點的相關性進行選擇。

在某些情況下，滿足以下條件，PK/PD比對研究可證明候選藥和參照藥相似：

· 選定的PD指標是療效替代指標，與患者結局相關，則對PD指標的相似性證據將支持臨床結局的相似性。

· 一些PD指標不能作為療效的替代指標，但與活性物質的藥理作用相關，并且參照藥的研究結果已證明存在明確的劑量-效應或濃度-效應關系。在這種情況下，兩個或多個劑量水平的單次或多次劑量-暴露效應關系研究有可能用于支持臨床相似。建議在劑量-反應曲線的陡峭部分選擇試驗劑量。如采用此類指標應與監管機構溝通并提供科學依據。

3.3有效性相似性評價

應首先對患者基線進行評估，如基線特征不均衡，需評估其對有效性和安全性的相似性判定的影響，必要時進行亞組分析。在基線可比的情況下對療效結果進行相似性評價，需關注起效時間、療效強度以及療效維持時間等差異，同時分析差異產生的原因，并評估差異的臨床意義。如存在伴隨用藥情況，還應評估不同的伴隨用藥亞組人群中候選藥與參照藥的療效相似性。

評價中除對主要和次要療效指標進行評估外，還應關注有臨床意義的生物學指標變化趨勢，以更全面的評估候選藥與參照藥的相似性。此外，還需評估抗藥抗體（anti-drugantibody,ADA）（如發生率和滴度等）對療效的影響，同時比較與參照藥的相似性。

3.4安全性相似性評價

應結合藥代、藥效和臨床比對研究數據進行總體安全性評價，包括比對不良反應類型、嚴重性以及頻率，同時還應關注試驗人群與參照藥的注冊試驗人群特征的比對，從而分析其對安全性的影響。此外，免疫相關不良反應的差異（不良反應類型、發生頻率、嚴重程度），應結合免疫原性相似性評估其對整體安全性的影響。

而對于特殊給藥途徑的藥物，如玻璃體內、鞘內或者局部給藥等，可能存在系統暴露的風險，因此需通過PK采樣確認全身血藥濃度，以評估候選藥系統吸收與參照藥的差異，進而評價潛在的系統暴露后的安全性。

3.5免疫原性相似性評價

免疫原性的相似性應結合PK、PD或PK/PD及臨床比對研究設計對于檢測免疫原性差異的敏感性及相關免疫原性結果進行綜合評價。ADA檢測應盡可能包括參照藥和候選藥的所有抗體，或應至少能檢測針對候選藥的所有抗體。

對于長期治療藥物，免疫原性的隨訪期應至少6個月，通常，需要更長的隨訪期以確定免疫反應的持續性和臨床影響。

免疫原性評價主要關注ADA發生率、滴度、持續時間、中和活性以及ADA陽性和陰性受試人群之間療效和安全性等差異。如出現差異，需調查免疫原性差異產生的根本原因。首先應重新評估ADA測定中可能的偏倚，如不存在測定相關技術問題，則應進一步分析產生差異的原因，如理化結構、雜質、輔料、包裝、功能比較中觀察到的所有差異，討論其對免疫原性的可能影響，并結合患者和疾病相關的因素，如免疫系統狀態、伴隨的免疫治療等綜合評價免疫原性的相似性，以及對安全性和有效性的潛在影響。

對于觀察到的ADA陽性率或滴度（包括中和抗體）差異，應通過PK比對研究、記錄相關癥狀復合物（如過敏或自身免疫）、以及比較候選藥和參照藥在相關臨床研究中的累積藥物劑量來探討ADA反應的持續性和可能的臨床相關性。

通常，候選藥的免疫原性不應高于參照藥，但即使候選藥的免疫原性較低，也應關注因此而產生的暴露量增加的可能及其影響。

（五）整體相似性

整體相似性評價應根據藥學、非臨床及臨床比對試驗結果綜合評價。當前期研究中發現候選藥與參照藥存在差異，但該差異對安全有效性影響尚不確定的，應結合后續研究中其對藥物安全性、有效性和免疫原性的影響進行綜合評價，以確定觀察到的差異是否具有臨床意義。

如候選藥和參照藥微小的質量差異未發現對安全性、有效性和免疫原性等存在影響的，則可認為候選藥與參照藥整體相似。

如候選藥和參照藥存在質量差異，且該差異對安全性、有效性和免疫原性等影響存在不確定性的；或體外生物學活性評價模型對體內行為和藥效預測有限的，經后續針對性藥學比對試驗，以及必要的非臨床和（或）臨床比對試驗，證明該質量差異不影響有效性和安全性，則可認為候選藥與參照藥具有整體相似性。例如，體外生物活性測定可能無法完全反應蛋白質的臨床活性，而這些情況可能影響PD和臨床表現，因此，如發現可能影響候選藥功能的糖型或翻譯修飾的微小差異，應結合非臨床和臨床比對數據論證該差異是否具有臨床意義，進而評價整體相似性。

如候選藥和參照藥間的質量差異對臨床安全性和有效性產生影響，則不宜按生物類似藥進行研發。

四、適應癥外推

（一）一般考慮

適應癥外推是在候選藥和參照藥整體相似的基礎上，當直接比對臨床試驗能證明候選藥在至少一個適應癥上與參照藥臨床相似的，則可能通過擬外推適應癥相關的研究數據和信息的科學論證，支持候選藥直接用于參照藥中國獲批的其他適應癥。

生物類似藥不能自動外推參照藥的全部適應癥，應充分論證候選藥與參照藥在未經直接研究的適應癥人群中，是否存在作用機制、PK、PD、有效性、安全性及免疫原性的差異。如不存在以上差異，則可支持將生物類似藥用于其他未經研究的適應癥人群。

（二）適應癥外推的條件

適應癥外推應根據產品的特點和目標適應癥特點個案化考慮，不同產品結構和功能的復雜程度、不同適應癥間及其作用特點的潛在差別等，均對適應癥外推支持性數據的要求程度有所不同。通常，適應癥外推需同時滿足以下條件：

1.完成的比對研究已使用敏感的臨床試驗模型，且未檢測出臨床差異

應結合比對研究設計的敏感性，評估在擬外推的適應癥人群中是否存在影響有效性和安全性的差異。如從一個疾病組到另一個疾病組（如自身免疫性疾病到癌癥），疾病病理生理機制差別較大，其中PK和給藥方案（劑量、頻率、周期）等可能不同，這時可能需要額外的PK/PD研究或臨床試驗解決不確定性后方可支持外推。

2.臨床相關的作用機制和/或相關受體相同

藥物對直接比對研究的適應癥和擬外推適應癥的主要作用機制應盡可能一致，對于具有多重生物學活性或功能的藥物（如單克隆抗體可通過抗原結合片段（fragmentantigenbinding,Fab）端發揮結合或中和生物學活性，通過可結晶片段(fragmentcrystallizable,Fc)端發揮免疫學功能），應充分理解和評估藥物在不同適應癥之間作用機制的異同。

對于不同適應癥中藥物作用機制不同的情形，應充分探索其生物學活性或體外功能的異同，某些情況下，需要使用不同的靶細胞和效應細胞以更好的模擬目標適應癥的病理狀態進行評價。必要時需開展額外的非臨床或臨床比對試驗數據來支持適應癥外推。體外功能試驗對于檢測適應癥相關差異更為敏感。

3.已對候選藥的安全性和免疫原性進行了充分評估，并且擬外推的適應癥沒有特殊或額外的安全性問題

結合比對研究的敏感性，評估在擬外推的適應癥人群中，是否可能存在潛在影響安全性的風險。如存在可能影響安全性的不確定性，還應在上市后對潛在的罕見不良反應等進行監測。

不同疾病所致的免疫系統受損可使藥物免疫原性不同，通常，如果在完整的免疫系統為特征的適應癥中顯示出候選藥與參照藥類似的免疫原性，那么可推斷在免疫抑制的人群中具有相似的免疫原性。同時還需關注免疫原性特征（如ADA升高或降低）在擬外推的適應癥人群產生暴露量差異的可能，以及其對有效性及安全性的潛在影響。必要時需上市后研究以評估潛在的免疫原性相關并發癥。

（三）綜合評價

整體相似性是適應癥外推的基礎，應對完整的相似性證據鏈進行整體評估，藥學、非臨床及臨床的相似性證據之間應相互驗證、相互支持。適應癥外推時應考慮疾病因素的復雜性，并結合認知的深入進行科學考量。

通常，使用敏感模型開展臨床比對研究的，其結果可用于支持適應癥外推。對于作用機制不完全相同的適應癥，外推時需額外的研究數據支持。

五、案例分析

某抗腫瘤壞死因子α（抗TNF-α）藥物在國內外獲準用于多個適應癥，該藥物對不同適應癥的作用機制不同。對于強直性脊柱炎、類風濕關節炎、斑塊型銀屑病、銀屑病性關節炎、幼年特發性關節炎、葡萄膜炎，該藥主要通過結合和中和可溶性腫瘤壞死因子-α（sTNF-α）發揮作用。而在克羅恩病和潰瘍性結腸炎中，該藥除結合sTNF外，還通過結合跨膜腫瘤壞死因子-α（tmTNF-α）發揮作用。

基于相似性評價和適應癥外推的目的，在制定臨床整體研究策略時，應盡可能選擇健康人群進行PK比對，并選擇敏感模型進行臨床比對研究。如不適合選擇健康人群進行PK比對的，建議在PK與臨床研究中分別選擇不同的適應癥人群進行比對，以充分評估候選藥與參照藥的臨床相似性。

關于敏感模型選擇，根據參照藥臨床試驗數據，該藥物治療斑塊型銀屑病的療效最強，在強直性脊柱炎、類風濕關節炎、葡萄膜炎、炎癥性腸病等適應癥中療效依次遞減，其在主要療效終點相比安慰劑的療效差值依次約為61%、37%、35%（伴甲氨蝶呤）/18%(不伴甲氨蝶呤)、16%、7%-14%（誘導緩解）/4-23%（維持緩解）。該藥物在斑塊型銀屑病、強直性脊柱炎、類風濕關節炎患者的抗體檢出率分別為8.4%、8.6%、0.6%（伴甲氨蝶呤）/12.4%(不伴甲氨蝶呤)，合并免疫抑制劑甲氨蝶呤治療的抗體檢出率明顯下降，難以充分反映藥物免疫原性特點。結合療效強度及免疫原性充分暴露的考慮，斑塊型銀屑病患者可作為更敏感的人群。如選擇需合并免疫抑制劑治療的適應癥，應在整體研發策略中關注其對于免疫原性差異評估的影響。

關于適應癥外推，根據參照藥的特征，該藥在不同適應癥中療效存在差異，其中炎癥性腸病患者的療效最低，且該藥對炎癥性腸病的作用機制與其它適應癥不完全一致，因此在外推炎癥性腸病相關適應癥時，不僅應評估是否針對不同適應癥已知或潛在作用機制開展了全面的生物功能及活性研究，包括sTNFα介導與所有適應癥有效性相關的功能活性，包括sTNFα結合活性、sTNFα親和力、細胞凋亡抑制、細胞因子釋放抑制等；還應評估tmTNFα介導的可能與CD和UC的有效性相關的功能活性，包括tmTNFα結合活性、抗體依賴的細胞介導的細胞毒性、補體依賴的細胞毒性、生物學活性，以及與PK、免疫系統調節相關的Fc相關親和力等。因單克隆抗體多具有多重生物學活性和功能，應根據與臨床效果的相關程度確定評判相似性的權重，并設定標準以助于評價。必要時，可通過額外的體內研究支持外推。

六、名詞解釋

相似性：候選藥與已獲準注冊的參照藥整體相似，且在質量、安全性及有效性方面不存在有臨床意義的差別。

適應癥外推：在候選藥與參照藥整體相似的基礎上，當直接比對臨床試驗證明候選藥在至少一個適應癥上與參照藥臨床相似的，則可能通過擬外推適應癥相關的研究數據和信息的科學論證，以支持其用于參照藥中國獲批的其他未經直接研究的適應癥。

敏感模型：基于參照藥的臨床特征，對研究人群、給藥途徑和劑量、研究終點、研究周期、安全性指標、免疫原性、等效性界值等一系列臨床試驗關鍵要素的敏感性進行綜合權衡后確定的研究模型。