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CD19靶向免疫療法在臨床上可有效治療白血病、淋巴瘤和多發性骨髓瘤等B細胞惡性腫瘤，但與靶向其它B細胞蛋白（如CD20）的療法相比，接受靶向CD19的CAR-T細胞或雙特異性T細胞銜接（BiTE）抗體治療的患者神經毒性的發生率較高，這可能會導致患者的腦水腫和死亡。
CD19靶向免疫療法在臨床上可有效治療白血病、淋巴瘤和多發性骨髓瘤等B細胞惡性腫瘤，但與靶向其它B細胞蛋白（如CD20）的療法相比，接受靶向CD19的CAR-T細胞或雙特異性T細胞銜接（BiTE）抗體治療的患者神經毒性的發生率較高，這可能會導致患者的腦水腫和死亡。有研究者認為，CD19在大腦非B細胞中意外表達是一種可能的機制。
在9月21日發表于Cell的一項新研究中，來自美國斯坦福大學醫學院和賓夕法尼亞大學Perelman醫學院等機構的研究人員在保護血腦屏障的腦細胞中發現了CD19的表達，這可能是接受CD19靶向免疫療法的患者產生神經毒性的原因。
來源：Cell
這一發現源于一個偶然。論文第一作者Kevin Parker博士在分析以前發表的單細胞測序數據集時，在一個“異樣”的胎兒大腦樣本數據集中發現了CD19的表達，然而目前已檢測到的CD19僅在B細胞中表達。于是，研究團隊開始著手探究這一發現背后的機制。
首先，研究人員分析了來自2364個人類前額皮質細胞的單細胞RNA測序數據，并鑒定出了CD19在壁細胞（對于調節血腦屏障的完整性至關重要）中的表達。
進一步的研究觀察到人腦壁細胞中具有跨多個數據集、大腦區域和發育時間點的CD19表達。重要的是，腦中表達的CD19異構體含有臨床上CAR-T細胞和BiTE抗體可靶向的抗原表位。
成年人的大腦中表達CAR-T可識別的CD19異構體（來源：Cell）
接下來，研究人員分析了小鼠壁細胞中的CD19表達是否保守。結果顯示，與人腦相比，小鼠腦中表達CD19的壁細胞相對較少。鑒于小鼠中存在非B細胞表達的CD19，研究人員利用免疫缺陷、無腫瘤的NSG小鼠（NSG小鼠不發育B細胞）檢測CD19 CAR-T細胞否會導致可觀察到的神經毒性。
輸注CAR-T細胞7天后的結果顯示，接受靶向鼠CD19而非人類CD19的CAR-T細胞的小鼠血腦屏障的通透性發生了提高（小鼠不表達人類CD19）。這表明臨床前動物模型中已存在神經毒性，實際上最初在小鼠模型中進行的CAR-T細胞研究并未預測之后在人類臨床試驗中神經毒性的程度。
將CD19 CAR-T細胞注入小鼠（來源：Cell）
總的來說，這些發現為有助于進一步在人類臨床試驗中進行壁細胞靶向的相關研究，并為開發具有改良安全性的下一代療法提供了可能的策略。
主要研究人員Avery Posey博士說：“下一個問題是，除了CD19以外，我們能否確定一個更好的靶點來清除與B細胞相關的惡性腫瘤，或者是否可以圍繞CD19的這種腦細胞表達機制進行工程改造，構建一種能根據細胞類型發揮功能的CAR-T細胞。”
參考資料：
1# Kevin R. Parker et al. Single-Cell Analyses Identify Brain Mural Cells Expressing CD19 as Potential Off-Tumor Targets for CAR-T Immunotherapies. Cell (2020)
2# Researchers discover potential cause of immunotherapy-related neurotoxicity（來源：Perelman School of Medicine）
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本文來源：醫藥魔方Plus 作者：小編 免責聲明：該文章版權歸原作者所有，僅代表作者觀點，轉載目的在于傳遞更多信息，并不代表“醫藥行”認同其觀點和對其真實性負責。如涉及作品內容、版權和其他問題，請在30日內與我們聯系
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