近年來，全球新藥研發投入不斷增加，新的藥物靶點及治療方式不斷被發現和應用，但同時新藥研發的反摩爾定律效應也日益凸顯。而國內隨著一致性評價及帶量采購政策逐步明確、仿制藥市場競爭加劇，國家出臺多個文件鼓勵創新藥申報上市，創新藥將出現新市場機會。本文基于醫藥魔方NextPharma?數據庫及醫藥魔方咨詢分析，對全球新藥研發潛在進入機會及風險進行分析梳理。

全球新藥研發成功率概覽

2014年發表于Nature Biotechnology的文章通過計算臨床試驗過渡成功率（即升學率）衡量行業藥物開發難度[1]，數據涵蓋2003-2011年期間800多家藥物開發機構及7300多個藥物研發管線，是當時同類研究中規模最大、最新的研究。盡管如此，由于升學率算法本身的限制，此研究在細分尺度上的計算（下圖所示）僅能細化到大的藥物類型（大小新分子實體、單抗、多肽、疫苗等）或大的治療領域（腫瘤、自免、感染等），樣本量不足制約了其對細分適應癥或具體靶點的分析能力。

醫藥魔方通過對藥物臨床試驗結果的判斷（具體算法見文末附表），引入“臨床結果成功率”概念，極大提高了樣本數量，并探索該指標在藥物臨床開發中的啟發性意義。

通過對比不同疾病領域臨床試驗過渡成功率及臨床結果成功率兩個維度的差異可以發現，綠框中標注的腫瘤領域、罕見病領域及血液領域兩種成功率計算方式差異較小，而內分泌及代謝領域、心腦血管領域和麻醉鎮痛領域則相差明顯。

企業在上一期臨床試驗獲得良好結果時并不總會推進到下一期臨床，因此同一領域臨床結果成功率的數據往往大于升學率。兩者差異較小的領域提示企業在布局這3個領域時，當獲得良好試驗結果時更傾向于推進到下一階段，其原因在于腫瘤和血液病藥物市場需求大以及罕見病藥物研發的緊迫性（罕見病領域升學率指標甚至大于臨床結果成功率）。相反，兩者差異較大的領域則表明企業盡管獲得了良好的臨床結果，但推進意愿較低。這3個領域藥物機制較為明確且已有相當規模經過市場檢驗的上市藥品，繼續研發的潛在收益受限。

另外對于這些領域，企業在獲得某個藥物積極臨床結果后往往會多管線布局，探索不同劑量方案、不同細分患者群的亞組試驗，亞組試驗更容易獲得良好的臨床結果，可能會拉高該領域整體臨床結果成功率。

全球新藥研發成功率多維度分析

1. 重要適應癥新藥研發成功率分析

重點疾病分析中以腫瘤領域和自身免疫領域為例。

腫瘤領域中，綠框圈出的慢性淋巴細胞白血病通常進展較慢，而急性淋巴細胞白血病是少數幾個能通過化療完全治愈的惡性腫瘤，這兩類適應癥3個階段臨床試驗成功率相比其他惡性腫瘤較高。其他血癌由于對化療及靶向藥物相對敏感，也有不錯的成功率。而紅框中標注的肝癌和胰腺癌由于惡性程度高、病情進展快、治療難度大，III期臨床試驗結果不佳。

自免領域中，銀屑病及相關疾病由于通路機制明確、且已有相當數量針對通路靶點的藥物上市，研發證據相對明確。而系統性紅斑狼瘡病因機制復雜，藥物開發方向不明確，因此III期臨床試驗結果并不理想。

2. 藥物研發難度較大適應癥分析

此處不完全列舉了數個III期臨床試驗成功率在40%以下的代表性疾病，主要包括惡性程度高、易轉移復發的小細胞肺癌、膠質瘤、胰腺癌和肝癌等惡性腫瘤，發病機制復雜、藥物開發方向不明確的心衰、外周動脈疾病、SLE、NASH等疾病，機體不可逆性器質性病變或退化導致的鐮狀細胞病、阿爾茨海默病及肌萎縮側索硬化癥等疾病以及病情進展極快、患者狀態不佳的膿毒癥等疾病。對于這些疾病的藥物研發雖然難度較大，但評估標準也可能相應下調，若能獲批上市也可能有很好的潛在市場收益，提示企業在布局此類疾病前應綜合評估潛在風險與預期收益。

3. 不同藥物類型研發成功率對比

藥物類型分析中，復方類藥物由于單方產品的良好背書，在整個臨床試驗階段都展現出90%及以上的成功率，進入及后期研發風險均較小。疫苗類新藥的研發同樣在3個階段臨床試驗中均有8成以上成功率，這可能與疫苗類藥物的臨床試驗設計主要評價指標為對應疾病發生率的降低有關，相比治療類藥物有效性評估更容易獲得良好的臨床結果。近年來熱門的抗體類新藥雖然整體來看成功率尚可，但越到臨床后期成功率越低，企業應了解風險、綜合應對。

4. 熱門靶點PD1/PDL1新藥研發成功率分析

腫瘤領域各適應癥中，除了膀胱癌和頭頸癌的III期臨床試驗成功率略低外，以PD1/PDL1為靶點的藥物在其涉及的腫瘤適應癥中均達到了65%以上的III期臨床成功率，提示在這些適應癥中以PD1/PDL1為靶點的新藥研發風險更低、成功率更大。通過對比PD1/PDL1為靶點的腫瘤藥和整體腫瘤藥研發成功率，發現早中期臨床試驗中PD1/PDL1靶點藥物有明顯優勢（I期臨床：95.2% vs 87.2%，II期臨床：84.6% vs64.4%），但需注意III期臨床成功率已基本持平，提示PD1/PDL1靶點研發雖未過熱，但在后期臨床相較整體腫瘤藥研發已無優勢，企業需了解風險、遴選適應癥進行差異化開發，盲目入局并不可取。靶點成功率分析可為企業布局某類適應癥時的藥物靶點選擇提供啟發。

5. 不同企業新藥研發成功率分析

按照III期臨床成功率排序TOP10（此處納入本土代表企業恒瑞醫藥共同分析）的大型藥企中，位次處于前列的企業因各自鮮明的研發特點而領先同濟，以下展開分析：

1） 尚處發展早期的大型藥企：以再生元和恒瑞為代表，公司管線并不是非常多，但對于產品立項及研發能力有獨特追求，研發專注度相對較高，因此可以達到領先其他MNC的III期臨床試驗成功率。

2） 特定治療領域專長型藥企：以專注于內分泌及代謝領域的諾和諾德、呼吸領域的BI以及免疫領域的AbbVie為代表，此類公司在某一個或某幾個領域有大量的研發經驗，研發成功率相較該領域其他公司或相較本公司其他領域均有優勢。又由于往往公司會在自己擅長領域布局更多管線，某個藥物獲得積極結果后也會布局多個亞組臨床試驗，因此會拉高公司整體臨床結果成功率。

3） 特定藥物類型專長型藥企：以專注于疫苗產品的GSK和默沙東為代表，此類公司的整體臨床試驗成功率往往會和自身擅長的藥物類型臨床試驗成功率息息相關。以GSK為例，由于疫苗制品在臨床試驗中往往能獲得較高成功率，而GSK又在該領域做到了全球龍頭，因此可以看到GSK在疫苗領域的研發布局拉高了公司整體管線的臨床試驗成功率。

綜上，在全球及國內新藥研發熱度持續增長、仿制藥競爭日益加劇的背景下，會有越來越多企業的研發體系由創仿藥向創新藥過渡。創新藥研發是一項高風險、高投入、長周期的工程，企業若能綜合考慮疾病領域、藥物適應癥、藥物類型及靶點等與臨床試驗成功率相關聯的因素進行合理的研發布局，將對成本與風險控制以及創新藥成功研發有重要意義。

參考文獻：

[1] Hay M, Thomas DW, Craighead JL, et al. Clinical development success rates for investigational drugs. Nat Biotechnol. 2014;32(1):40-51. doi:10.1038/nbt.2786

附表：臨床結果判斷字段說明（紅色字體結果認定為臨床試驗成功）