關(guān)鍵詞：舒格利單抗；胃癌；食管鱗癌

中國是惡性腫瘤發(fā)生大國，但每個瘤種又各具特色。胃癌（GC）/胃食管結(jié)合部腺癌（GEJ）是全球第二大腫瘤性致死原因，也是中國惡性腫瘤發(fā)病數(shù)僅次于肺癌的第二大瘤種，2015年發(fā)病例達到40多萬[1]。既往數(shù)據(jù)顯示，80%患者確診時已是進展期，即使接受了根治性手術(shù)為主的綜合治療，5年生存率仍低于30%[2]。

食管癌也是常見的消化道腫瘤，其發(fā)病率在全球惡性腫瘤中排第7位，死亡率排第6位[3]；中國每年食管癌新發(fā)病例占全球53.7%，死亡病例占全球55.7%，在全國惡性腫瘤中的發(fā)病率和死亡率分別位于第6位和第4位[1]。我國食管癌以食管鱗狀細胞癌（ESCC）為主，占食管癌90%以上，治療手段選擇有限并且預后較差，總體5年生存率不到30%。75%的患者確診時已發(fā)展為晚期或伴有遠端轉(zhuǎn)移，一線治療失敗后的患者中位生存時間近為5~10個月[4]，急需新的治療手段。近年來，免疫療法打破了多種惡性腫瘤的治療瓶頸，不斷迎來新的突破。

舒格利單抗（CS1001）是由基石藥業(yè)開發(fā)的全人源全長抗PD-L1單克隆抗體，與同類藥物相比，舒格利單抗的免疫原性以及在患者體內(nèi)產(chǎn)生相關(guān)毒性的風險更低，這使得CS1001在安全性方面具有獨特的優(yōu)勢。早期臨床前研究顯示，CS1001除了阻斷PD-L1和PD-1之間的相互作用以重振功能異常的腫瘤浸潤效應T細胞，抑制腫瘤細胞增殖的作用之外，還能夠通過將PD-L1陽性腫瘤細胞與巨噬細胞交聯(lián)來誘導抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）介導的腫瘤殺傷以及增強T細胞啟動的作用。

CS1001聯(lián)合化療一線治療GC/ GEJ和ESCC正在沈琳教授和李進教授的帶領下開展國內(nèi)多中心臨床III期試驗。ESMO 2020大會上，基石藥業(yè)帶來了CS1001 Ib臨床研究中GC/GEJ和ESCC兩個隊列的最新有效性和安全性數(shù)據(jù)。

01

研究設計

GC/GEJ（1L）隊列：納入經(jīng)組織學確認的既往未接受系統(tǒng)治療且無法手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部癌患者。

ESCC (1L) 隊列：納入經(jīng)組織學證實的不可手術(shù)切除的局部晚期、復發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細胞癌。

研究中，患者每3周1次注射1200mg固定劑量CS1001，GC/GEJ（1L）隊列同時接受最多6個周期的奧沙利鉑（130mg/㎡，每3周給藥1次）和卡培他濱（1000mg/㎡；口服，每日2次，d1-14）；ESCC (1L)隊列同時接受5-氟尿嘧啶（800 mg/m2/d，靜脈滴注，每3周為1周期）和順鉑（80 mg/m2，靜脈滴注，每3周為1周期），所有隊列患者給藥直至病情惡化或不耐受。

主要研究終點是按照RECISTv1.1標準進行評估的CS1001聯(lián)合化療對GC/GEJ或ESCC的治療效果；次要終點是CS1001聯(lián)合化療的安全性和耐受性。

02

研究結(jié)果

截至2020年2月19日，GC/GEJ和ESCC隊列分別招募了29例和39例患者。

患者基線如下表所示：GC/GEJ隊列患者的中位年齡為60歲，89.7%患者為GC，絕大多數(shù)患者處于腫瘤晚期（96.6%,Stage Ⅳ）; ESCC隊列患者的中位年齡為61歲，89.7%患者處于腫瘤晚期（Stage Ⅳ）。

截至2020年2月19日，對GC/GEJ隊列的所有29例患者進行有效性分析。有18（62.1％）例患者達到了部分緩解（PR），包括17例確診的PR和1例未確診的PR；6例（20.7％）患者疾病穩(wěn)定（SD）；3例（10.3％）患者發(fā)生疾病進展（PD）。中位緩解持續(xù)時間（mDoR）為11.3 個月，中位無進展生存期（mPFS）8.3個月，中位總生存期（mOS）17.0個月。

截至2020年2月19日，對來自ESCC隊列的37例（2例患者在治療后尚未達到第一次腫瘤評估時間）患者進行有效性分析，有25（67.6％）例達到了PR，包括20例已確認PR和5例未確認PR；SD的患者有8例（21.6%）；2例（5.4％）PD；2例（5.4％）患者在未達基線后的腫瘤評估時終止治療（即不適用）。ORR為68%， mPFS為9.0個月, mDoR和mOS仍未達到。

截至2020年2月19日，在GC/GEJ和ESCC隊列中，CS1001治療的中位時間分別為232天（范圍：21-523）和172天（范圍：21-488）。安全性方面，在GC/GEJ隊列中，與CS1001相關(guān)的所有等級和≥3級AEs發(fā)生率分別為96.6％和48.3％。其中，與CS1001相關(guān)的最常見（n≥2例）≥3級AEs包括血小板計數(shù)下降（n=6）、白細胞計數(shù)下降（n=3）、中性粒細胞計數(shù)下降（n=3）、貧血（n=3 ）和疲勞（n=2）。

在ESCC隊列中，與CS1001相關(guān)的所有等級和≥3級不良事件（AEs）分別為87.2％和41.0％。最常見的（n≥2例）≥3級與CS1001相關(guān)的AEs包括貧血（n=6）、白細胞計數(shù)減少（n=3）、中性粒細胞計數(shù)減少（n=3）、血淀粉酶增加（n=3）、血小板計數(shù)降低（n=2）、低鈉血癥（n=2）和乏力（n=2）。

最后，我們期望在沈琳教授和李進教授兩位大咖的領導下，CS1001聯(lián)合標準化療（SoC）的兩項一線雙盲、隨機臨床III期研究GEMSTONE-303 (CS1001-303, NCT03802591)和GEMSTONE-304 (CS1001-304,NCT04187352)早日取得成功，為患者提供更好一線治療選擇。

參考資料

[1] 2015年中國惡性腫瘤流行情況分析，中華腫瘤雜志，2019，41(1):19-28

[2] 中國腫瘤臨床, 2017, 44: 52-58

[3] CA CANCER J CLIN 2018,0:3-31

[4] 中國癌癥防治雜志， 2017，9:345-349