皮膚是人體最大的器官，也是人體的第一道屏障，不僅起到物理防御的作用，還有免疫、代謝和紫外線防護功能。由于皮膚具有較大的接觸面積，可以對化合物進行有效的、選擇性滲透，使得皮膚成為頗受關注的給藥途徑。

根據藥物在皮膚上的應用和目的可以分為表皮給藥、真皮給藥和經皮給藥。

表皮和真皮給藥均為局部起效的外用制劑，針對發病部位的不同，通過滲透作用到達不同的皮層，發揮治療效果。劑型包括溶液、乳液、凝膠、藥膏、藥貼和泡沫。治療領域包括細菌感染、真菌或酵母菌感染、病毒感染、瘙癢、痤瘡等。這類局部外用制劑其滲透過程多為被動吸收過程。通常情況下藥物不被吸收入血，因此其在血液中的暴露量通常極低，不易被檢測到。并且局部皮膚用藥的系統暴露量一般來說與藥效沒有直接關系，因此基于血液中暴露量的藥代動力學研究方法一般不適用于局部皮膚用藥的生物等效性研究。

本文僅討論局部給藥后全身起效的經皮給藥制劑，局部起效的表皮給藥和真皮給藥等外用制劑不在討論范圍內。

一、經皮給藥系統

經皮給藥系統又稱為透皮給藥系統或透皮治療系統（Transdermal drug delivery systems，TDDS），系指藥物由皮膚吸收進入全身血液循環并達到有效血藥濃度，實現經臨床批準的疾病治療或預防的目的。它是僅次于口服和注射的第三大給藥系統，是口服藥物和皮下注射的一種方便的替代方法。經皮給藥系統是一種局部給藥，一般指經皮給藥的新劑型，即皮膚貼片。通過貼片的形式以預定和可控的速度給藥，以產生全身效應。

經皮給藥是一種前瞻性的給藥策略，以彌補傳統給藥系統，包括口服和注射方法的局限性。這種非侵入性的給藥途徑既方便又具有緩釋作用（適用于生物半衰期短，需要頻繁口服或非腸道給藥的藥物)，可減少給藥次數，延長給藥時間，也可用于睡眠、反應遲鈍或無法吞咽口服藥物的患者，如果需要，可隨時取出藥物以停止給藥，大大提高了患者的依從性；還可以降低血藥濃度的波動和毒副作用；更重要的是，還可避免肝臟的首過效應，從而防止藥物在胃腸道中被破壞[11-12]，提高了藥物的生物利用度。但該系統也存在局限性，起效慢、效率低，而且大面積給藥，可能會對皮膚產生刺激性和過敏性；同時皮膚的屏障作用也影響了藥物的吸收和轉運。

由于皮膚的屏障作用，限制了藥物經皮吸收速率，使得經皮給藥制劑表現出獨特的藥代動力學特點。因此，本文將從皮膚主要解剖結構及基本特性、藥物的經皮吸收過程、經皮給藥藥物、動力學模型以及生物分析實例等幾個方面進行簡述，以期闡明經皮給藥制劑的藥代動力學和生物分析特點。

二、皮膚解剖結構及基本特性

了解皮膚的結構及基本特性對于理解經皮給藥系統至關重要。皮膚是一個獨特的生理屏障，由外到內分為三層：表皮層、真皮層和皮下層，還包括一些附屬物，如毛囊、汗腺和皮脂腺。表皮層和真皮層對藥物經皮吸收的影響較為關鍵。

1. 表皮

表皮是皮膚的最外層，平均厚度為0.2 mm，是身體內部與外部環境之間的物理和化學屏障。表皮為層狀鱗狀上皮，由外向內分別是角質層和活性表皮層。

1.1 角質層

最外層的角質層承擔著皮膚的主要屏障功能，是分子、藥物或生物大分子經皮轉運的最主要障礙。角質層由10~25層分化的、無核的角質細胞和細胞間質組成，含有40%的脂質、40%的蛋白質和20%的水，具有防止皮膚深層水分流失和有害化學物質入侵的功能。

1.2 活性表皮層

活性表皮層是藥物結合、代謝、活性轉運和監測的區域，由外向內又分為透明層、粒層、棘層、基底層。主要由不同角質化程度的角質形成細胞組成，還包括黑色素細胞、Merkel細胞、Langerhans細胞等。

2．真皮

真皮是皮膚的中間層，是皮膚的深層結構支撐，約3~5 mm厚，主要由膠原蛋白和彈性蛋白組成。真皮層有纖維細胞、單核吞噬細胞、淋巴細胞，而且大量的血管、毛細淋巴管網絡、毛囊、感覺神經末梢、皮脂腺和汗腺也在這一層。真皮層主要發揮免疫防御、調節感覺等作用，是藥物的主要吸收部位。

3．皮下層

皮下層是皮膚的最內層，由疏松的結締組織網狀結構組成，連接真皮與肌肉或骨骼，是脂肪的重要儲存部位。皮下脂肪組織內也有血管及汗腺，可作為脂溶性藥物的貯庫。

4．皮膚附屬器

皮膚附屬器主要是指毛囊、汗腺、皮脂腺等。汗腺導管貫穿真皮與表皮，開口于皮膚表面。

圖2 皮膚層的示意圖

三、藥物經皮吸收過程

經皮給藥制劑的藥代動力學研究在TDDS研發和臨床治療上發揮重要的作用。經皮給藥制劑通過皮膚吸入后進入體循環，其分布、代謝、排泄均與其靶器官相關，種類繁多，因此本文僅對經皮吸收過程進行介紹。

1．吸收過程

由于表皮層內無血液循環系統，其營養物質供給及新陳代謝主要靠真皮內的組織液來回穿越基底膜進行，所以藥物滲透入表皮層中無法通過血管產生吸收作用。而真皮及皮下組織對藥物穿透的阻力小，藥物進入真皮及皮下組織后易為血管及淋巴管所吸收。

從應用于皮膚表面的TDDS釋放藥物并將其轉運到體循環涉及以下步驟：1）藥物溶解并從TDDS中釋放；2）分布到皮膚的最外層角質層；3）通過角質層擴散；4）從角質層分布到水性的活性表皮層；5）通過活性表皮層擴散到真皮層的上部；6）吸收入局部毛細血管網，并最終進入體循環。

圖3 多層皮膚模型，顯示藥物經皮滲透至體循環的順序

藥物滲透入皮膚主要通過跨細胞通路、細胞間通路、皮膚附屬器通路這三種途徑，以皮膚表面與皮膚深層的藥物濃度差為動力進行被動擴散。藥物滲透的這三種途徑是經皮滲透吸收的最基本方式。藥物通過這些途徑的組合滲透過皮膚，每個途徑滲透的藥物的量取決于其物理化學性質。

圖4 經皮滲透途徑

（1）跨細胞通路（Transcellular route）

藥物可以通過跨細胞通路穿過角質細胞而進入皮膚。含有高度水合化角蛋白的角質細胞提供了親水環境，便于親水藥物通過。小分子藥物或離子型化合物可經跨細胞通路進入體內，但藥物通過速率較慢，甚至易被細胞吸附而消除。

（2）細胞間通路（Intercellular route）

藥物通過細胞間通路主要是通過細胞間脂質基質擴散。角質細胞與細胞間質緊密堆積形成的脂質雙分子層，類似一種“磚墻”結構，嚴格限制外界物質侵入。又由于角質細胞的特殊形狀，導致細胞間通路的蜿蜒曲折。細胞間結構域是一個交替的雙層結構區域，藥物必須依次不斷地通過水性區和脂質域進行擴散。這條路徑通常被認為是小分子的、不帶電的藥物透過皮膚的最常見路徑。親脂性的小分子藥物（r<4，Ko/w>1）趨向于細胞間通路的自由體積擴散，親脂性的大分子藥物（r>4，Ko/w>1）趨向于細胞間通路的徑向擴散。

圖5 角質層“磚墻”結構示意圖

（3）皮膚附屬器通路

皮脂腺口、汗腺導管等為藥物提供了可快速直接通過角質層的通道。然而，由于皮膚表面的皮脂腺、汗腺僅占據很小的面積 (通常是皮膚表面積的0.1%)，這限制了藥物制劑可直接接觸的面積。由于離子型藥物及水溶性大分子（Ko/w<0.01）在角質層透過速率很慢，主要通過皮膚附屬器吸收。

2．影響藥物透皮吸收的因素

影響藥物經皮吸收的因素主要分為生理因素、藥物性質、給藥系統三個方面。

（1）生理因素

較高的皮膚溫度高會使皮下血管擴張，血流量增加，藥物吸收也會增加；濕潤的皮膚，可增強角質層的水合作用，使其疏松而增加藥物的滲透；皮膚的清潔程度也影響藥物的滲透，去除毛囊、皮脂腺及角質層的堵塞物有利于藥物的滲透；角質層的厚度影響藥物經皮吸收的效率，但角質層厚度與用藥部位、年齡、性別等多種因素有關；皮膚的屏障作用在皮膚病變狀況下會發生破壞，如角質層受損、皮膚發炎、患濕疹時，可使藥物吸收的速度及程度大大增加，但可能引起疼痛、過敏及中毒等副作用。

（2）藥物的性質

具有系統活性的藥物要到達靶組織，必須具有一定的物理化學性質，以促進藥物通過皮膚吸收并進入微循環。藥物的性質決定其在皮膚內的轉運速度。一般而言，低分子量、低熔點、藥理作用強的小劑量藥物易透過皮膚并產生藥效作用。另外，由于角質層具有類脂膜的通透性，其下的活性表皮層是水性組織，因此油/水分配系數適中的藥物具有較好的透皮滲透系數，穿透作用大。若藥物在油、水中均難溶，則很難透皮吸收。非常親油的藥物可能聚積在角質層而不被吸收。對于水溶性藥物而言，雖然透皮滲透系數小，但當溶解度大時可能有較高的皮膚滲透速率。

因此符合一定條件的藥物才適合于經皮給藥，但大多數藥物不能滿足此條件。因此，如何使藥物突破角質層進行透皮吸收，是經皮給藥系統研究的重點。

表1 適合經皮給藥的藥物性質

（3）給藥系統

近年來，透皮給藥技術已從單純依靠被動擴散的簡單方法發展到動態響應外界刺激的藥物釋放系統。目前經皮給藥已經成為一種成熟的技術，通過控制并預設藥物釋放到病人體內的速度，可以很容易地在需要的時候使用或中斷藥物的作用。第一代經皮給藥是小劑量、親脂、低劑量的藥物。第二代經皮給藥采用超聲、離子導入和化學增強劑給藥。第三代經皮給藥使用了微針、電穿孔、熱消融、微晶磨皮等技術。其中微針技術已經克服了皮膚中的物理障礙，可以透過角質層穿刺皮膚但不會觸及神經，在皮膚上形成孔道，使藥物釋放，并最終實現了可穿戴生物傳感器的控制傳輸。

圖6 微針作用機制

四、經皮吸收藥物

自1982年美國上市第一個經皮給藥劑型產品——東莨菪堿貼片以來，經皮給藥制劑引起了廣泛關注并有了長足發展。近年來，人們對經皮給藥作為一種有效的給藥途徑越來越感興趣。下圖為有史以來美國食品和藥物管理局（FDA, USA）批準的透皮藥物數量（FDA Orange Book, 2020.05）。

圖6 每年FDA批準的經皮給藥制劑數據（1982~2020.5）

經皮給藥制劑因其相對于其他劑型和給藥途徑的獨特優勢，成為最常見、最重要的一類藥物。FDA已批準的經皮給藥系統涉及高血壓、心絞痛、暈吐、女性絕經期綜合征、阿爾茨海默氏癥、重度抑郁癥、男性性腺功能減退癥、重度疼痛、局部疼痛、尼古丁依賴、避孕和尿失禁等疾病。

目前經皮給藥制劑的活性成份不多，經FDA批準的經皮給藥制劑見下表。

表2 經FDA批準的經皮給藥制劑

目前批準的經皮給藥的活性成份較少，這也反映出這項技術的局限性。經皮給藥并不適合所有藥物。目前已批準藥物中以雌二醇為活性成份的藥物為14個商品（共62個劑型）。

圖7 同一活性成份批準的藥物數量（注：分別按商品名和劑型統計，數據截止至2020年5月）

五、經皮吸收藥物的藥代動力學模型

藥代動力學模型通常用于研究藥物進入和離開人體的命運，可預測或分析藥物通過皮膚的吸收情況。房室模型是依據藥物的濃度用數學方程預測藥物在組織/體液中的處置過程。房室模型考慮的是平均濃度，不隨房室內位置的改變而改變。許多簡單的模型僅用一兩個房室來表示皮膚。

1．一室模型

一室模型是最簡單的模型，也是研究藥物透皮擴散機制的主要模型，以角質層、活性表皮層、表皮層、或表皮層和真皮層表示單室。對于大多數化合物而言，以角質層為單室的模型已經代表了皮膚對化合物經皮吸收的屏障作用。

圖8 一室模型

一室模型可被分為三類。在第一類一室模型中，無論是角質層還是活性表皮層都代表著皮膚的屏障作用和貯存能力，并假設其他皮膚層對屏障作用和貯存能力無關緊要。第二類一室模型用復合皮膚層的特性描述皮膚的屏障功能和貯存能力，包括角質層和活性表皮層（如表皮層），可能包含全部或部分真皮層。描述這種類型模型的文獻往往沒有明確規定在使用這種模型時應該包括哪一層皮膚。第三類模型中描述了一個混合模型，其中滲透率是受限于角質層，但皮膚的貯存能力是由活性表皮層控制的。在這一類模型中忽略了活性表皮層對滲透的阻力。

2．二室模型

由于高脂溶性藥物的經皮吸收不僅受到角質層的屏障作用，還受到活性表皮的阻礙影響。而且一室模型僅考慮了房室的平均血藥濃度，忽略了房室模型速率常數相關的生理參數。Kelly等描述了一個符合房室模型的簡單、系統的速率常數定義方法，在一定模型的基礎上提出了二室生理相關藥動學模型[31]。該模型綜合考慮了角質層和活性表皮層的貯存能力和滲透系數。

在二室模型中，將皮膚分成兩個房室，以角質層為一室，以活性表皮層、或活性表皮層和真皮層為二室。模型圖中雖以活性表皮層表示二室，但實際上代表了存在于角質層和血液之間的所有親水層，將角質層與血液分開。真皮層被完全血管化，藥物迅速地從真皮層入血。除了以皮膚作為房室，還以載體和血液分別作為一個房室。二室模型更準確地反映了皮膚的生理特性，對高脂溶性化合物透皮吸收的描述較一室模型更合理。

圖9 二室模型（注：各房室i的平均濃度Ci分別為載體、表皮、角質層、活性表皮層和血液分別表示為v、epi、sc、ve或b）

還有一些房室模型中，血液被一個或多個房室所取代，這些房室代表了化學物質在體內或表皮層和真皮層下方的深層組織中的分布。

六、生物分析

由于藥物的經皮吸收不同于其它的吸收過程，藥物從皮膚滲透并進入到體循環要經過一系列的動態過程，因此它的吸收不屬于一級動力學，不會出現明顯的“峰谷”現象。藥物經皮吸收后，在低血藥濃度峰值之后，由于角質層有很大的貯庫作用和較低的運輸能力，常接著一個長時期的非常低的血藥濃度擴散期，這一擴散期可持續數日之久。了解這一藥代動力學特點有助于了解長期用藥后的積累作用。

由于經皮給藥制劑一般劑量較小，且不能完全穿透具有多層生物膜結構的皮膚，經體內吸收的量少，同時存在眾多的干擾雜質，難以分離純化，因而對體內藥物濃度的直接檢測要求較高的靈敏度。

在采用體內藥物濃度法研究藥物在體內的動態變化規律時，通過采用的測定樣本有血液、唾液、尿液以及其他體液，應用最多的是血液。

經皮給藥系統與口服給藥相比，最主要的藥代動力學特點就是避免了肝臟代謝的首過效應。再加上口服給藥的低生物利用度，經皮給藥使用更低的劑量便實現類似的血漿濃度。但由于缺乏腸道代謝和肝臟首過效應，藥物中間代謝物的情況有所不同。

圖10 健康絕經后婦女口服與經皮給予雌激素后血漿雌二醇和代謝物雌酮濃度的差異[33]（A：多次口服雌二醇(1 mg/day)后血漿雌二醇和雌酮的平均濃度。B：多次使用雌二醇凝膠(0.75 mg/day)后血漿中雌二醇和雌酮的平均濃度）

不同的經皮給藥系統也會影響血漿中藥物濃度。

圖11 健康絕經后婦女使用不同的雌激素經皮給藥系統后血漿中雌二醇平均濃度[33]（A：使用雌二醇貼劑7天(0.25 mg/day和0.5 mg/day)后血漿中雌二醇平均濃度。B：使用多劑量的雌二醇凝膠(0.75 mg/天)后血漿中雌二醇平均濃度。C：經皮給藥(噴霧1.53mg/天)后血漿中雌二醇平均濃度）

我們采用HPLC-MS/MS法同時測定人血漿中奧昔布寧及其代謝產物去乙基奧昔布寧的血藥濃度，具有選擇性好、靈敏度高、操作簡單等優點。奧昔布寧及其代謝產物去乙基奧昔布寧在人體血漿中濃度較低，本法采用固相萃取的處理方法處理血漿樣品，定量下限為0.05 ng·mL-１，可以更準確的測定血漿中的藥物濃度，SPE與傳統的液液萃取法相比較可以提高分析物的回收率，更有效的將分析物與干擾組分分離，減少樣品預處理過程，使操作簡單、省時、省力。

七、結語

經皮給藥制劑相比于其它給藥途徑，更具有藥理學優勢，大大提高了患者的可接受性和依從性。因此，在過去幾十年里，它們一直是藥物研究和研發的一個重要領域。但由于皮膚的結構及特性，也限制了經皮給藥制劑的種類。隨著給藥系統的不斷發展，經皮吸收制劑將會有更廣泛的應用。因此，開展經皮給藥制劑藥代動力學研究和生物分析，對進一步了解藥物在體內吸收、分布、代謝和排泄過程的特點，最大限度地發揮藥效和降低毒副作用，指導臨床合理用藥，具有重要的理論和實踐意義。

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