作者：隔壁老趙

新冠口服藥，是兵家必爭之地。

遺憾的是，現階段這仍然是一個國內藥企無法企及的高地。

在被外資牢牢掌控的領域，國內藥企想要闖入并分走一杯羹絕非易事。

靶點的站隊、適應癥的方向，將成為未來決定成敗的關鍵。

在首款國產口服藥的歸屬水落石出之前，行業暗地里的較量仍在繼續。

距離終點或許只差最后100米，但長跑的競賽才剛剛出發。

新冠口服藥競賽

目前，新冠口服藥行業被外資藥企牢牢掌控。

現階段，有輝瑞、默沙東、禮來三家藥企的口服藥已在中國以外的地區獲批上市。另有一款吉利德的瑞德西韋注射劑可在美國、歐洲、日本等地用于治療重癥患者。

日本厚生勞動省6月15日宣布，鹽野義新冠口服藥Zocova將于本月22日被告知是否可以上市。

臨床數據上的表現，讓外資藥企在疫情期間賺了個盆滿缽滿。

2022年一季度，輝瑞、默沙東、吉利德來自新冠藥物的收入分別為14.7億美元、32億美元、15億美元。

在中國，輝瑞的Paxlovid是唯一獲批上市的口服藥，且被臨時性納入了醫保基金支付范圍。而截至目前，國產藥則始終是一片空白。

盡管輝瑞的Paxlovid全球銷售收入低于預期，但面對如此誘人的市場，國內藥企「坐不住了」。

目前，君實生物、真實生物和開拓藥業正在為「首款國產口服藥」的頭銜疲于奔波之際，又有藥企宣布加入戰局。

6月5日，科興制藥發布公告稱，為加快推進旗下的新冠口服藥SHEN26項目，公司全資子公司與信立泰簽署了CDMO技術服務（包括但不限于藥品注冊階段的技術轉移、臨床樣品生產等）及原料藥、 制劑的委托加工。

科興制藥方面稱，SHEN26已完成全部藥學和非臨床研究工作。

不僅于此，當前共有如前沿生物、歌禮制藥、先聲藥業、眾生藥業、云頂新耀等多家藥企的新冠小分子藥物正處于不同的臨床研發階段。

國產藥上市有點難

盡管大部分國內口服藥還處于臨床前的研究中，但藥企對這一領域的渴望，也是肉眼可見的。

不過，國內藥企們面對的現實問題是「上市真的很難」。

5月24日，君實生物宣布，其新冠口服藥對比PAXLOVID早期治療輕中度COVID-19高風險患者的III期臨床研究達到主要研究終點。

這項頭對頭的臨床試驗，被視為君實生物口服藥（VV116）上市的「捷徑」。但上述消息發布至今已近一個月，從公開資料上看，這項試驗結果，仍未獲得監管部門的認可與回應。

健康界聯系到君實生物方面詢問藥物上市的進展程度，并未得到明確答復。

同樣，4月6日，開拓藥業也公布了普克魯胺治療輕中癥非住院新冠患者III期全球多中心臨床試驗的關鍵數據結果，至今也沒有更多進展。

本周有傳聞稱，開拓藥業已與國藥集團簽署了合作協議。不過，該消息并未得到公司方面證實。

國產新冠口服藥，被卡在上市前的最后100米。

最終「國產首款」將花落誰家，目前均止步于種種猜測中。

據某業內人士指出，上海疫情已有明顯好轉，全國新增確診患者數量也維持在較低的水平，因此監管部門審批的動力也不強。

「去年也是這樣，疫情不那么緊張的時候，臨床的審批速度就非常慢。」上述人士說。

口服藥不是最佳解決方案？

在沒有更好藥物出現之前，輝瑞的Paxlovid是目前全球應用最多的新冠口服藥之一。

2022年3月14日，國家衛健委發布《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》，首次將輝瑞Paxlovid 納入診療方案，用于輕型和普通型且伴有進展危重型高風險因素的患者。

據悉，首批進入中國市場的輝瑞口服藥約在2萬盒，且在在吉林和上海的疫情防控中，發揮了重要作用。

3月20日，1萬盒輝瑞Paxlovid被運抵長春。同日，1000盒Paxlovid也運達至上海新冠肺炎醫療物資保障基地。

據一份廣為流傳的專家交流會議紀要中透露，中國計劃儲備10萬盒。根據疫情的發展情況，儲備量可能有相應的調整。

不過，在病毒專家常榮山看來，「新冠口服藥并非最佳解決方案」。

有外媒曾報道，部分患者在服用Paxlovid后，出現了再次復陽的現象。

除此之外，開拓新的適應癥范圍對于口服藥企業而言，也是一道很難突破的屏障。

Paxlovid被用于有重癥風險的感染者，但在輕癥的治療中，效果卻不明顯。6月15日，輝瑞就宣布將暫停Paxlovid在標準風險患者中的試驗。

對此常榮山表示，Paxlovid是目前公認的效果最佳的新冠口服藥，如果它都有「問題」，其他藥物的效果可見一斑。

靶點之爭

目前，從全球范圍內已經上市或在研的新冠口服藥看，已經基本形成了以輝瑞和默沙東為代表的兩大陣營。

這兩大陣營的競爭，也同時拉開了3CL（輝瑞）與RdRp（默沙東）靶點之爭。其中3CL蛋白酶是新冠病毒復制所必須的酶，因此也成為口服藥最火熱的靶點。

華創證券認為，從整體來看，3CL抑制劑的療效和安全性均優于RdRp。

常榮山也指出，目前3CL是被認為最有效的靶點，而RdRp靶點一直不是藥企研發的主流方向。RdRp在病毒的生命周期中起到的作用沒有3CL那么明顯，即使抑制了病毒的復制，病毒仍然可以在細胞內復制一部分，并組裝為成熟的病毒顆粒。

此外，常榮山還認為，不完全有效的藥物如果被大量使用，就會篩選出對RdRp有抗性的毒株，從而導致新冠病毒獲得更多的人體適應性，在人群中長期存在。

「針對其它RNA病毒，也有過相應的RdRp藥物」常榮山強調，「但最終都沒有研發成功，瑞德西韋對肝臟有一定毒性，目前在美國也只是應急使用授權函，隨時都可能被撤銷」。

不過，某藥企負責人并不認同這一觀點。該負責人對健康界表示，3CL和RdRp是多年以來抗病毒藥物領域中被發現的兩個高度穩定的靶點，所以不存在哪個更好的問題。

「吉利德的瑞德西韋就是RdRp靶點藥物的代表，這個藥從輕中癥到重癥、從成人到兒童的適應癥都已經覆蓋。較于安慰劑，瑞德西韋可顯著降低患者87%的住院或死亡風險」上述負責人繼續指出，「從效果上看，瑞德西韋還是很『能打』的，只可惜是個注射劑，不便于給藥。」

口服藥的未來

對于耐藥性的問題，上述負責人表示，沒有萬能的藥，耐藥性是一個普遍的問題，所以才需要多種手段進行治療。

「如果有需要，可以嘗試用3CL和RdRp聯合用藥的方式」該負責人說。

對此，常榮山表示了部分認同，他認為，新冠口服藥應該是多靶點聯合用藥，類似于雞尾酒療法，單靶點化藥希望渺茫。

但常榮山也同時指出，這種綜合療法未來可能會出現，但現在還看不到。

不過，據國外期刊發表的研究成果，默沙東口服藥在與Apilimod、ONO-3307、Camostat、O-195、Brequinar等藥物聯合使用時，相較于單藥或其他藥物單藥治療，均呈現顯著更高的抗病毒活性。

該研究成果也初步證實了聯合治療策略的開發或是治療新冠最有前景的手段。

對于新冠口服藥的未來，用于治療「重癥」在現階段還處在一個盲區。

目前只有瑞德西韋可用于住院患者（重癥），但其注射的方式在很大程度上限制了該藥的發展。在口服藥的領域，還未出現可用于治療重癥的特效藥。

藥企已經開始瞄準這一市場。

輝瑞在拓展輕癥適應癥失敗后表示，公司將集中精力在脆弱人群中生成進一步數據，包括給予免疫功能低下的人群更長治療時間，探索其他臨床機會，例如在住院重癥患者中的潛在應用。

國內方面，前沿生物、澤璟制藥均已發布公告，適用于新冠肺炎住院患者或重型新型冠狀病毒肺炎患者的藥物已經獲得臨床試驗許可。

常榮山認為，相比于治療輕度患者而言，未來能夠治療重癥患者的藥物將有更大的需求。

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