一、JAK作用機制

1.JAK家族介紹： JAK－STAT是眾多細胞因子信號轉導的共同通路，由酪氨酸激酶相關受體、酪氨酸激酶 JAK 和轉錄因子 STAT 三個成分組成，參與細胞增殖、分化、凋亡等生理過程。 JAKs屬于酪氨酸激酶家族，共有4個成員:JAK1、JAK2、JAK3、TYK2。其中JAK1、JAK3更多負責免疫調節(jié)，而JAK2主要與紅細胞和血小板的生成相關。轉錄因子 STAT 家族共發(fā)現(xiàn) 7 個成 員，即 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6。 圖片來源：藥融云《JAK抑制劑全景掃描》藥物報告 2.JAK-STAT信號通路發(fā)生過程 JAK－STAT 信號通路主要過程為:I/ II 型細胞因子與同源受體結合后，受體構象的改變或者配體誘導的受體二聚化，促進了與受體偶聯(lián)的JAK接近并激活。激活的JAK 導致了激酶本身酪氨酸殘基的自磷酸化，進一步增強了其激酶活性。之后，JAK磷酸化STAT，活化的STAT形成二聚體并暴露入核信號，進入核內與調控相應基因表達。

JAK－STAT信號通路與炎癥和自身免疫性疾病的發(fā)病機制有關，包括類風濕關節(jié)炎、銀屑病和炎癥性腸病等。

二、JAK抑制劑上市情況|第二代應運而生，更安全、更耐受

根據(jù)藥融云數(shù)據(jù)統(tǒng)計，目前全球范圍內共有9款JAK抑制劑原研藥獲批上市，其中5款為第一代JAK抑制劑，分別為賽諾菲/Incyte的蘆可替尼、禮來的巴瑞替尼、輝瑞的托法替布、安斯泰來（Astellas）的培非替尼、Japan Tobacco的迪高替尼；其余4款為第二代JAK抑制劑，分別為新基的Fedratinib，艾伯維的烏帕替尼、吉利德的filgotinib和輝瑞的阿布昔替尼。

• 第一代JAK抑制劑對多個JAK家族成員都可產(chǎn)生抑制效果，在治療炎癥性疾病和腫瘤性疾病方面已經(jīng)顯示出良好的療效。到目前為止，大多數(shù) JAK 抑制劑通過非共價相互作用阻斷了催化激酶區(qū)域的三磷酸結合區(qū)。從理論上來說，針對保守的激酶結合區(qū)內特定的殘基能研發(fā)出特異性顯著的酪氨酸激酶抑制劑，但所有的第一代 JAK 抑制劑均抑制多種 JAK 蛋白的激酶部分，且可能伴有感染、血紅蛋白減少、血小板減少、胃腸穿孔、惡心腫瘤等不良反應。這也限制了第一代JAK抑制劑的臨床應用范圍。

• 為了減少不良反應并保持療效，第二代JAK抑制劑應運而生。第二代JAK抑制劑主要針對JAK1、JAK3、TYK2及組合抑制劑，它們能選擇性抑制單個JAK蛋白而不影響其它細胞因子,因此在安全性和耐受性方面更有優(yōu)勢。

已獲批上市的JAK抑制劑

圖片來源：藥融云《JAK抑制劑全景掃描》藥物報告

三、JAK抑制劑研發(fā)現(xiàn)狀：熱度較高，多為第二代，類風濕性關節(jié)炎適應癥最為火熱

1.總體研發(fā)熱度較高，輝瑞、羅氏、Incyte進展較快 根據(jù)藥融云數(shù)據(jù)統(tǒng)計，截至目前JAK抑制劑全球在研項目共294個，其中臨床三期項目8個，臨床二期31個，臨床一期34個，臨床前56個。在所有布局JAK抑制劑研發(fā)的藥企中，輝瑞、羅氏、Incyte等企業(yè)的進展較快；輝瑞在研項目最多，共有臨床三期項目1個，臨床二期項目3個。

圖片來源：藥融云《JAK抑制劑全景掃描》藥物報告

2.在研適應癥涉及多種自身免疫性疾病，類風濕性關節(jié)炎研發(fā)熱度和成熟度均較高

圖片來源：藥融云《JAK抑制劑全景掃描》藥物報告

3.有望成為斑禿突破性治療策略

斑禿（alopecia areata，AA）是全球發(fā)病率較高的一種脫發(fā)癥狀。這種疾病的臨床表現(xiàn)為突然的、不明原因的局部性或者全部性脫發(fā)，并同時形成顯著斑塊狀脫發(fā)，易對患者造成沉重的精神負擔。斑禿癥狀經(jīng)常在兒童時期就會首次發(fā)作，任何年齡、性別和種族的人群都可能患上斑禿。公開資料顯示，目前斑禿的治療手段有限，尚無特效治療的獲批藥物。

研究表明，斑禿是一種由免疫介導的過程引起的自身免疫性疾病，由于參與斑禿發(fā)病機制的許多細胞因子都依賴于JAK-STAT信號傳導，如IL-2、IL-7、IL-15、IL-21和IFN-γ，因此JAKSTAT被認為是斑禿治療中有吸引力的一個信號通路。目前全球已有數(shù)款JAK抑制劑在治療斑禿的臨床試驗中取得積極結果。 JAK抑制劑針對斑禿臨床試驗進展 圖片來源：藥融云《JAK抑制劑全景掃描》藥物報告

4.全球在研項目多為第二代選擇性JAK抑制劑，其中JAK1、JAK2靶點熱度較高

全球已上市的JAK抑制劑中，托法替布、蘆可替尼、烏帕替尼、非戈替尼、巴瑞替尼等品種仍有較多適應癥尚處于臨床試驗階段，例如斑禿、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、特應性皮炎、強直性脊柱炎、新型肺炎冠狀病毒感染(COVID-19)等。在研項目多為第二代選擇性JAK抑制劑，其中JAK1、JAK2靶點熱度較高。 已上市JAK抑制劑在研適應癥 圖片來源：藥融云《JAK抑制劑全景掃描》藥物報告

5.國內研發(fā)企業(yè)中，恒瑞醫(yī)藥、澤璟生物JAK抑制劑進展最快

據(jù)藥融云《JAK抑制劑全景掃描》藥物報告中顯示，在國內藥企中，江蘇恒瑞醫(yī)藥和澤璟生物的JAK抑制劑產(chǎn)品進展最快（臨床3期），其中，恒瑞醫(yī)藥有2款，澤璟生物有1款。另外，微芯生物JAK抑制劑在研產(chǎn)品最多，1款處于臨床一期，4款處于臨床前。 圖片來源：藥融云《JAK抑制劑全景掃描》藥物報告

6.迪哲醫(yī)藥：JAK抑制劑研發(fā)實行差異化策略，布局腫瘤領域適應癥

迪哲醫(yī)藥的DZD4205是一種全新的特異性 JAK1 酪氨酸激酶抑制劑。DZD4205 對 JAK1靶點具有高度擇性，而對 JAK 家族其它蛋白的抑制能力較弱，因此潛在的安全性較好。JAK/STAT 通路在惡性血液腫瘤中的作用是公司轉化科學研究的代表性成果，DZD4205是全球首個針對外周T細胞淋巴瘤疾病開展臨床研究的特異性 JAK1 抑制劑。 目前迪哲醫(yī)藥已啟動針對復發(fā)難治性外周T細胞淋巴瘤（PTCL）的國際多中心II 期單臂關鍵性臨床試驗，預計于2023 年季度可分別在美國 FDA 和中國NMPA 等全球主要國家和地區(qū)提交上市申請。 截至 2020 年 12 月 7 日的 I/II期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示 DZD4205 在 II 期推薦劑量（150 mg）水平的 ORR（ 客觀緩解率）達到51.9%，且安全性良 好。2020年9月，美國 FDA 授予DZD4205 用于治療 T 細胞淋巴瘤（treatment of Tcell lymphoma）的孤兒藥資格認定。

圖片來源：藥融云《JAK抑制劑全景掃描》藥物報告

四、國內JAK抑制劑市場規(guī)模快速增長，成長性看好，托法替布仿制熱度最高

目前國內已獲批的JAK抑制劑僅3款，分別為托法替布、蘆可替尼、巴瑞替尼，均為第一代JAK抑制劑。其中托法替布片劑除原研進口產(chǎn)品外，另有15家國產(chǎn)企業(yè)的仿制產(chǎn)品獲批，且有較多企業(yè)按新4類進行注冊申報。蘆可替尼、巴瑞替尼目前國內暫無仿制藥，也暫無企業(yè)注冊申報。 圖片來源：藥融云《JAK抑制劑全景掃描》藥物報告 從市場準入信息來看，以上3款JAK抑制劑均為國家醫(yī)保談判目錄乙類品種，其中托法替布為國家集采第三批品種，在醫(yī)保和帶量采購的雙重洗禮下，托法替布價格出現(xiàn)大幅下滑。 圖片來源：藥融云《JAK抑制劑全景掃描》藥物報告 從市場表現(xiàn)來看，國內JAK抑制劑自2017年首個產(chǎn)品獲批以來市場規(guī)模快速增長，2020年達到2.92億元，而2021僅Q1、Q2就已反超2021全年。 近年國內JAK抑制劑銷售市場 圖片來源：藥融云《JAK抑制劑全景掃描》藥物報告 根據(jù)弗若斯特沙利文預測，未來國內JAK1抑制劑將持續(xù)快速增長，2024年、2030年市場規(guī)模將分別達到100億、481億元人民幣，2019-2024年復合增長率達到92.2%。從單品銷售額來看，3個JAK抑制劑品種銷售額均呈增長趨勢，蘆可替尼自2020年開始超越托法替布，成為國內JAK1抑制劑TOP1品種，巴瑞替尼上市僅兩年，目前尚未成為億級大品種。

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