微生物療法是近幾年發展起來的新興生物醫藥賽道，發展迅速。2015年全球只有少數幾個藥物在研，到現在涉足微生物療法的企業有上百家，全球在研管線數百個。2020年8月，Seres Therapeutics公布了腸道微生物療法SER-109治療艱難梭菌感染的三期臨床陽性結果，引發了行業極大關注。資本端也對微生物療法賽道寄予厚望，百億美金持續押注1。2015年，Seres Therapeutics成為首家在納斯達克上市的微生物療法企業；2020年9 月，Finch Therapeutics完成 9000 萬美元 D 輪融資；2021年1月，Vedanta Biosciences獲得輝瑞領投的2500萬美元投資；2021年3月，Finch Therapeutics成功在納斯達克上市，開盤大漲30%。

最近十年，全球微生物療法的專利數量也呈井噴式增長，其專利保護以發現新的微生物菌種及其藥效功能為基礎。法國LNC Therapeutics公司在2019年引進了康奈爾大學關于腸道細菌Christensenella minuta在減肥適應癥的專利，目前正在開發基于Christensenella minuta的減肥和代謝疾病的藥物。而英國4D Pharma公司2018年在美國獲得授權的專利保護了一個重要的腸道細菌屬Bacteroides在整個治療領域的應用。截止至2020年底，全球報道發現的腸道細菌可培養物種一共僅為1332種2，其中新物種為307種3，如何快速專利、開發新的腸道細菌物種及其功能，成為全球微生物藥物公司的軍備競賽。

作為國內領先的微生物療法企業，慕恩生物已經完成3輪融資，投資方均為國內一線生物醫藥投資機構。慕恩生物目前已經發現、保存、鑒定腸道細菌物種1104個，新物種為318種，新物種數量比全球其他機構的總和還要多，建立了超過14萬株的全球極具競爭力的微生物菌種庫。公司依托領先的全譜活菌藥物開發平臺，瞄準微生物療法在腫瘤免疫和代謝疾病領域的治療潛力，正在進行多個藥物管線研發，旗下針對腫瘤免疫和代謝疾病的兩個管線，今年有望成為國內該領域首個進入臨床的活菌藥物（Live Biotherapeutic Products, LBPs）。

9個研發管線，2個即將進入臨床

慕恩生物創始人兼CEO蔣先芝博士表示，慕恩生物自成立之初就定位于平臺型的微生物組技術公司，致力于搭建起從發現微生物（發現、培養新的微生物多樣性）、篩選微生物（通過數據和體外、體內篩選模型高通量篩選目標功能菌株）、改造微生物（通過人工進化和合成生物學技術改造微生物的性狀）和應用微生物（基于高效發酵優化、制劑技術和應用測試，開發不同應用場景的微生物產品滿足市場需求）的完整微生物組產業化技術體系。在生物醫藥板塊，慕恩生物已經成功打造了一個全譜活菌藥物開發平臺，建立了符合GMP的生產設施，可同時推進多個研發管線，不斷擴展適應癥，降低成本，有效加快藥物研發速度。“基于全譜活菌藥物開發平臺，慕恩生物能夠把微生物藥物從Discovery到進入臨床的時間控制在1年半左右。”蔣先芝博士這樣說到。

目前，慕恩生物擁有9個研發管線。與大多數企業擁擠在CDI和IBD適應癥賽道上不同的是，慕恩生物是少有的覆蓋腫瘤免疫和代謝性疾病兩大適應癥的企業。

▲慕恩生物活菌藥物管線圖 | 圖源：慕恩生物

談及適應癥選擇策略，蔣先芝博士如此說：“腸道菌群被認為與多種疾病相關，但是這種因果聯系有的緊密、有的松散。我們首先考慮的是哪種適應癥與腸道菌群有更強的關聯性與因果關系，可以起到更好的治療作用4-10。已經有大量研究表明腸道菌群會影響腫瘤免疫和代謝疾病治療效果。其次，從臨床需求看，全球仍然有著大量腫瘤和代謝疾病患者缺乏好的治療方案，市場規模達2000億美元。最后，從全球競爭格局來看，腫瘤免疫和代謝疾病領域的研發進度差距不大，未來中國很有可能在這兩大細分賽道上誕生微生物療法全球獨角獸。”

▲藥物開發進展：跨國醫藥公司通過合作進入微生物治療，國外多個項目進入臨床來源各企業官網慕恩生物整理

MNC-168和MNO-863是慕恩生物在腫瘤免疫和代謝疾病領域布局的兩大重磅研發管線，預計今年內進入臨床。

MNC-168是慕恩生物原創且受全球專利保護的一種創新腫瘤免疫活菌藥物。透過所搭建的低應答冷腫瘤模型顯示，MNC-168在多種腫瘤的單用療效上，抑瘤率均顯著超越PD-1，最高可達近60%的抑瘤率及腫瘤完全消失。更為重要的是，MNC-168與PD-1免疫檢查點抑制劑聯用時（不限腫瘤），抑瘤率最高可達近90%，并且顯著將冷腫瘤PD-1應答率從0-37.5%提升至80-100%，其臨床前藥效媲美甚至超越目前的主要活菌藥物賽道對手-4D Pharma (MRx0518)、Evelo (EDP1503)、Vedanta (VE800)、Seres (SER-401)及Genome & Company (GEN001)的臨床在研藥物單用或同PD-1抑制劑聯用的抑瘤率 (單用: 0-55% 聯用: 70-80%)。

憑借其創新多靶向腫瘤免疫激活與微環境調節的作用機理，MNC-168未來將具備高度臨床治療潛力應用于解決難治型腫瘤患者及70-80%的PD-1未應答族群的未滿足醫療需求，將可賦予其滲透并搶占超過700億美金腫瘤免疫市場。

▲MNC-168具備多種腫瘤單藥及與PD-1抑制劑聯用療效 | 圖源：慕恩生物

MNO-863是由慕恩生物原創且受全球專利保護的一種創新性代謝疾病活菌藥物，用于治療肥胖癥/代謝綜合癥與相關代謝異常疾病。透過典型治療性高脂肥胖小鼠模型顯示，MNO-863單藥干預四周即可降低體重近10%，其減重藥效可媲美現今一線非處方減肥藥物奧利司他及已上市的GLP-1R激動劑減肥藥物，同時還具有20-43%體內脂肪下降、14-26%高血脂指標下降（甘油三脂、總膽固醇與低密度脂蛋白），且與此GLP-1R激動劑減肥藥物聯用下平均可超過20%的減重效果，更重要的是，MNO-863在停藥后仍可減緩復胖的問題，具備高度改善現有藥物痛點的潛力。

此外，進一步的臨床前藥效結果指出MNO-863更可顯著逆轉二型糖尿病及非酒精性脂肪肝炎的關鍵指標，包括 30％空腹血糖下降、葡萄糖耐受性改善及顯著降低非酒精性脂肪肝病病理指標（NAFLD activity score）至2分。

MNO-863的臨床前藥效均超越現有腸道靶向賽道對手-TargEDys (ProbioSatysTM)、Second Genome (SGM-1019)、YSOPIA Biosciences(Xla1,原LNC01)、Kintai (KTX0200)的在研藥物的療效，透過其創新多靶向糖脂代謝調節、能量燃燒及腸道障蔽能力作用機理、高度安全與藥物協同作用之特性，將可賦予其滲透與搶占超過1000億美金的代謝疾病單用與聯用的巨大市場。

▲MNO-863媲美一線減肥藥物：單藥10%及與GLP-1R激動劑聯用超20%減重療效 | 圖源：慕恩生物

值得注意的是，MNC-168和MNO-863即將在中美兩國申報IND，有望成為國內在該領域首個進入臨床的藥物，2021年慕恩生物也將成為臨床階段的微生物療法生物醫藥公司。

新菌種的功能開發是微生物組產業的“芯片”

需要明晰的是，一個完整的微生物藥物開發流程包括“微生物發現-功能篩選、功能鑒定-成藥性評價-臨床應用”。菌種資源發現是微生物療法的源頭，也是必經之路，往往需要以最嚴格的知識產權手段予以保護。可以說，新菌種、新菌株的開發是微生物組產業的“芯片”。

在歐美，越來越多的微生物療法企業將他們的菌株以專利家族的形式公開保護，專利范圍可以覆蓋對應的細菌物種及其應用。以4D Pharma為例，旗下的人羅斯拜瑞氏菌Roseburia hominis（主要適應癥為潰瘍性結腸炎），專利授權覆蓋了美歐日韓澳大利亞等多個國家和地區；另一株主要應用于IBS的Blautia菌株專利申請，更是從種屬層面向下覆蓋至各種適應癥。截止至2021年3月，4D Pharma總計公開了近1000件專利，超過100件同族，專利進入了多個國家和地區，覆蓋了其所有研發管線。

如何快速專利、開發新的腸道細菌物種及其功能，已成為全球微生物藥物公司的軍備競賽。

▲最近十年，全球微生物療法的專利數量呈井噴式增長 | 圖源：慕恩生物

近年來，隨著宏基因組技術的發展，大量未培養腸道細菌信息得以發現，但技術本身存在“深度偏差”等缺點亟待解決。2012 年Lagier JC等提出微生物培養組學 (Culturomics)這一概念后，在一定程度上減小了宏基因組學的誤差，設計、優化多樣化的培養條件和營養成分，極大提高了培養效率，結合MALDI-TOF質譜和16S rRNA測序等技術，使得可培養的人體細菌增加了幾百種，很多新菌種也通過培養組學方法被發現。

盡管如此，目前被發現的腸道微生物僅有1000多種，已知腸道微生物的種類有限，具有開發價值的腸道微生物更是稀少。“也就是說，越到后面發現新菌種的可能性越來越小，難度也越來越大。新菌種的發現及其應用就是國與國之間，也是企業與企業之間的軍備競賽。企業擁有的新菌種越多并快速進行專利保護，護城河也就越深。”蔣先芝博士談到。“我們不能等到數年之后，大多數的腸道細菌的應用都被其他國家的公司專利保護了，我們吃自己腸道的細菌都要給國外公司付專利費，那時就追悔莫及了。”

中國幅員遼闊，人口眾多，人們的飲食習慣、遺傳背景差異大，人群多樣性非常高，且樣本獲取成本也更低，“與國外比，中國在新菌種及其功能發現上具有得天獨厚的優勢。” 蔣先芝博士表示。國內目前有多家公益性的菌種保藏機構，但在企業端，由于中國具備生物勘探能力、培養組學創新能力、微生物產業化背景的團隊非常稀缺，所以國內的微生物療法企業大都不會涉足新菌種發現和新菌種功能的專利保護這一領域，往往是通過購買外部菌種專利或者在國內申請保護范圍極窄的菌株專利的方式進行藥物開發。

作為國內少有的平臺型微生物組的創新公司，慕恩生物一直致力于把領先培養組學技術和新菌種、新菌株功能的高通量篩選作為核心競爭力，從2015年成立之初就開始構建自有菌種庫，投入了大量人力物力精力，將腸道菌群的培養組學做到了極致，可最大限度的分離、培養出有價值的菌種。

現在，慕恩生物已經打造出了一個大規模、多樣性的微生物資源發掘中心，保存的菌株超過14萬株，其中人體腸道細菌超過6萬株。據Nature biotechnology最新文獻2統計，截止至2020年底，全球（其他機構）發現腸道細菌可培養物種為1332種，其中新物種為307種；慕恩生物發現腸道細菌可培養物種為1104種，新物種為318種，新物種數量比全球其他機構的總和還要多。

▲慕恩生物VS全球其他機構：可培養腸道細菌物種及新物種數量（2018-2020） | 圖源：慕恩生物

值得關注的是，慕恩生物在重要微生物菌株資源挖掘上積累了大量新物種，例如，在Ruminococcaceae菌科和Bacteroides菌屬發現并保存了超12個新屬，31個新種。這意味著，慕恩生物所掌握的微生物多樣性資源在全球都極具競爭力，同時這也是慕恩生物打贏全球微生物療法軍備競賽的核心武器。

▲慕恩生物在Ruminococcaceae菌科和Bacteroides菌屬獲得并保存的新屬和新種級菌株 | 圖源：慕恩生物

微生物療法將在近幾年迎來大爆發

微生物療法是近年生物學研究熱點，已經成為新的研究和投資風口。據統計，全球人類微生物組治療市場預計將以63%的復合年增長率增長，市場空間不斷增長。預計2021年將誕生全球首個微生物藥物，微生物療法勢必會在最近幾年迎來大爆發。

蔣先芝博士認為，微生物療法領域有四大趨勢。一是生物醫藥行業和投資機構對微生物療法的認知程度越來越高；二是適應癥會不斷拓展，從腸道疾病發展到腫瘤免疫、代謝疾病和神經系統疾病等；三是生態圈逐漸完善，上游服務機構越來越多，已經出現專門從事微生物療法的CRO和CDMO公司；四是對腸道菌群的研究越來越深入，從關聯分析、因果聯系，發展至分子層面的機制研究。

毫無疑問，慕恩生物選擇的是一條極具前景的賽道，乘著行業春風，慕恩生物將擴大樣本采集來源，繼續豐富菌種庫多樣性和加速新菌種的功能篩選，積累重要的多組學數據，同時快速推進旗下藥物研發管線。“我們有信心打贏全球微生物療法軍備競賽，讓中國企業占據重要一席之地。”

參考資料：

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2、A unified catalog of 204,938 reference genomes from the human gut microbiome。Almeida?A et al., Nature Biotechnology (2021). (DOI: 10.1038/s41587-020-0603-3)

3、Updating the repertoire of cultured bacteria from the human being. Diakite A, et al., Microbial Pathogenesis (2021). (DOI: 10.1016/j.micpath.2020.104698)

4、The microbiome and human cancer. Sepich-Poore GD et al., Science (2021). (DOI: 10.1126/science.abc4552)

5、Good bacteria make for good cancer therapy. Dart A. Nature Collection Milestones (2020)

6、Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients. Baruch EN et al., Science (2021). (DOI: 10.1126/science.abb5920)

7、Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti-PD-1 therapy in melanoma patients. Davar D & Dzutsev AK et al., Science (2021). (DOI: 10.1126/science.abf3363)

8、Gut microbiota from twins discordant for obesity modulate metabolism in mice. Ridaura VK et al., Science (2013). (DOI: 10.1126/science.1241214)

9、Transkingdom interactions between Lactobacilli and hepatic mitochondria attenuate western diet-induced diabetes. Rodrigues RR et al., Nature Communications (2021). (DOI: 10.1038/s41467-020-20313-x)

10、The role of the microbiome in NAFLD and NASH. Kolodziejczyk AA et al., EMBO Mol Med (2019). (DOI: 10.15252/emmm.201809302)