10年虧掉200億高瓴資本不離不棄，闖關科創板再融資200億！

近日，本土創新藥企龍頭百濟神州有限公司（以下簡稱：百濟神州）科創板IPO申請獲上交所受理，有望成為我國首家先后在美國、香港以及A股三地上市的生物科技公司。

數據顯示，百濟神州港股最新市值接近2000億港元，處于港股生物醫藥市值絕對頭部位置。但由于在研發領域的持續投入，公司長期處于虧損狀態，十年來虧損已超200億元。

回A上市前，百濟神州進行過多輪融資，明星私募高瓴資本也參與其中，目前已是公司第三大股東。公司聯合創始人王曉東博士曾表示，百濟神州之所以能有超強的融資能力就在于“人傻，錢多”。

不過，截至2020年9月30日，百濟神州賬面資金僅有40.37億元，“人傻錢多”底氣已然不足，回A上市恰逢其時。

但是，國內投資者能夠認可這家日虧損超過3000萬元的“藥企虧損之王”嗎？

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自研產品商業化不斷落地

打破中國抗癌藥物“零出口”歷史

百濟神州成立于2010年10月，主要從事治療癌癥為主的分子靶向及腫瘤免疫治療藥物的研發與銷售，公司擁有第一個中國自主研發并獲美國FDA 批準上市的抗癌新藥BTK抑制劑百悅澤，是國內少數具備開發創新藥物在國內外同步上市能力的全球性生物科技公司。

從收入構成上，百濟神州共分為“藥品銷售收入”以及“技術授權和研發服務收入“兩部分。成立早期，公司主要依靠License-out模式獲得部分技術授權和研發服務收入。

隨著自研產品商業化不斷落地，藥品銷售逐漸成為公司主要收入來源，2020年前三季度公司占比達到100%。

截至目前，百濟神州自研產品共包括第二代BTK抑制劑澤布替尼（商品名：百悅澤）以及PD-1替雷利珠單抗（商品名：百澤安）。

2020年前三季度，百澤安實現銷售收入為6.98億元，澤布替尼（百悅澤）銷售收入為1.63億元，自研產品收入合計占比達到50%。

創新藥研發一直存在所謂的“雙十定律”，也就是一款創新藥商業化落地一般要經過“10年時間成本+10億美元資金投入”。從百濟神州成立10年已經有2款產品商業化落地來看，公司研發效率并不低。

更為難得的是，百濟神州這兩款產品均屬于市場前景非常廣闊的重要創新藥，其中澤布替尼（百悅澤）還是中國首款出海的原研抗癌新藥。

澤布替尼屬于BTK小分子抑制劑，主要用于非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治療。相比第一代BTK抑制劑藥品伊布替尼，百濟神州的澤布替尼（百悅澤）通過化學結構的優化帶來更高的BTK靶點選擇性和更深的抑制作用，可以更大限度減少脫靶概率。

2019年1月，澤布替尼（百悅澤）獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）授予“突破性療法認定”，用于治療既往接受過至少一項療法的成年套細胞淋巴瘤（MCL）患者。

2019年11月，澤布替尼（百悅澤）獲得美國FDA加速批準上市，打破了中國抗癌藥物“零出口”的歷史。

2020年6月，澤布替尼（百悅澤）在國內獲得上市。相較美國市場，百悅澤在中國市場增加了慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）兩種適應癥。

此外，該藥品目前已提交19項新藥及新適應癥上市申請，覆蓋全球43個國家。

數據顯示，2019年BTK抑制劑市場規模為59億美元，預計2024年將達到164億美元，年復合增長率22.9%。國內市場方面，2019年BTK抑制劑市場規模為7億人民幣，預計2024年將達到78億人民幣，年復合增長率60.1%。

除了自研產品之外，百濟神州目前還有多款授權銷售產品，主要包括瑞復美?、維達莎?、ABRAXANE?和安加維?。2019年，公司授權產品銷售收入達到15.28億元，支撐了公司過半的營收規模。

但由于新基公司出現無菌生產控制不到位等問題，國家藥監局在去年3月暫停了ABRAXANE（注射用紫杉醇原研藥，一種廣譜抗癌藥）的銷售，百濟神州2020年前三季度授權產品銷售收入僅有5.98億元。

最新醫保談判消息顯示，百濟神州目前兩大自研產品百澤安以及百悅澤均進入醫保目錄，或將進一步提振公司自研產品銷售收入。

此外，公司最新自主研發藥品帕米帕利（pamiparib）已于2020年7月在中國提交新藥上市申請并被納入優先審評，主要用于晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌等疾病的治療，有望成為公司第三款商業化落地產品。

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全球腫瘤免疫市場高速增長

PD-1對外授權交易金額破記錄

目前，全球抗腫瘤藥物共分為化療、靶向療法以及免疫療法三種。相比于化療或靶向療法，免疫療法不直接針對癌細胞，而是調動體內能識別腫瘤的免疫細胞來殺滅和控制癌細胞，避免了對人體自身正常組織的傷害。

此外，免疫療法還避免了靶向藥物目前普遍存在的耐藥性問題，成為最受歡迎的腫瘤治療方案。

在眾多免疫療法中，PD-1/PD-L1抑制劑以其廣譜性、療效持久，以及毒副作用更小等優勢發展最為迅速，成為抗腫瘤藥物中的明星產品。

要弄清PD-1/PD-L1抑制劑的作用原理需要先了解“腫瘤免疫逃逸機制”，也就是腫瘤在機體的擴散原理。我們可以將人體看作一個細胞社會，T細胞在其中起到殺滅腫瘤細胞等壞細胞的作用。

正常細胞表面會存在一種細胞膜蛋白配體PD-L1，與免疫T細胞表面存在的蛋白質受體PD-1結合后就可以避免被T細胞誤傷。

然而，“聰明”的癌細胞表面也產生PD-L1，并同樣與T細胞的PD-1結合，進而讓免疫細胞無法識別其真實身份。如此一來，腫瘤細胞就攜帶著PD-L1這一“通行證”在人體快速分裂繁殖。

腫瘤免疫逃逸機制使得腫瘤細胞可以野蠻生長不受控制，而PD-1和PD-L1免疫檢查點抑制劑就是要在T細胞與癌細胞結合之前先與T細胞表面的蛋白質相互結合，進而讓T細胞識別出帶有“通行證”的腫瘤細胞并將其消滅。

PD-1/PD-L1單抗上述的作用機理決定了其抗腫瘤的廣譜性，地位堪比抗生素中的青霉素。目前全球銷售第一的PD-1單抗是默沙東帕博利珠單抗（國內俗稱“K藥”），其在美國獲批的適應癥已經多達17種。

因此，相比于首款出海抗癌藥物澤布替尼的“里程碑”意義，百濟神州PD-1替雷利珠單抗（百澤安）商業前景無疑更大。

在免疫治療出現后，全球抗腫瘤藥物市場增速進一步提升。弗若斯特沙利文分析數據顯示，全球抗腫瘤藥物市場規模將由2019年的1,435億美元增長增長至2,444億美元，2019-2024年的復合年增長率為11.2%。其中，腫瘤免疫治療復合年增長率高達27.0%，2024年市場規模將達到957億美元。

截止目前，全球抗腫瘤藥物仍以靶向藥物為主導，市場份額60％以上，但免疫治療藥物占比已經超過化療藥物，市場占比已經20.3％。而預計到2030年，免疫治療的份額將接近44.0％，靶向藥物的份額將降為 49.5％。

2019年全球腫瘤免疫治療市場中，PD-1/PD-L1抑制劑占到80.1%，占據絕大部分市場份額。弗若斯特沙利文分析數據顯示，全球PD-1/PD-L1 單抗市場規模將由2019年的232億美元增長至678億美元，2019年- 2024年的復合增長率為23.9%。

相比于全球市場，中國抗腫瘤藥物市場目前仍以化療藥物為主導，占比在70％以上，免疫治療藥物占比僅有4%。

不過，隨著百時美施貴寶O藥、默沙東K藥的獲批上市以及國內新型創新藥企的快速崛起，國內PD-1/PD-L1市場將由2019的6.27億元增長至2024年的819億元，未來5年復合增長率將達到67.2%，2030年預計市場規模將突破千億大關。

隨著全球腫瘤新增患者不斷增加，PD-1已成為創新生物藥領域最被看重的明星產品。對于Biotech型藥企來說，擁有一款PD-1產品幾乎就意味著一切，君實生物（688180，SH）幾乎就是用著1款PD-1單抗支就撐起了近千億市值。

但對于百濟神州來說，除了上述2款商業化及1款即將落地產品之外，還擁有8款自主研發藥物進入臨床試驗或商業化階段。

此外，公司目前在全球35個國家和地區開展了超過60項臨床試驗，是全球臨床試驗最多的中國創新藥企。

而公司研管線中多款藥物的臨床試驗均是聯合PD-1替雷利珠單抗（百澤安）所進行，又大大增加其商業價值。

1月12日，百濟神州宣布與全球制藥巨頭諾華就百澤安在多個國家的開發、生產與商業化達成合作與授權協議，公司將獲得6.5億美元的預付款，總交易金額超過23億美元，創下了迄今為止國內單品種藥物對外授權合作首付款和交易總金額最高紀錄。

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重金投入研發10年虧掉200億

新藥競爭加劇扭虧或成難題

無論是首款出海抗癌藥的榮光，還是百澤安創記錄的交易金額，無不顯示出百濟神州在創新藥領域的研發實力與領先優勢，而這與公司在研發領域持續的投入密不可分。

數據顯示，2017年-2020年1-9月，百濟神州研發費用分別為20.17億元、45.97億元、65.88億元以及66.03億元，數倍于公司營收規模，公司研發費用率遠高于可比上市公司平均水平。

值得一提的是，素以重視研發著稱A股市值一哥恒瑞醫藥前三季度研發費用為投入為33.44億元，對比百濟神州也屬于小巫見大巫。

不過，持續的大手筆研發投入讓百濟神州經營業績暫時處于虧損狀態。報告期內，百濟神州凈利潤分別為-9.82億元、-47.47億元、-69.15億元、-81.04億元，成立10年來虧損總額已經超過200億元。

對互聯網企業來說，“燒出個未來”或是行業慣用打發，但對于創新藥藥企來說，仍存在一定變數。

拿備受看好的PD-1賽道來說，隨著入局者的不斷加人，產品價格不斷下調，未來市場空間以及企業盈利能力或受到影響。

資料顯示，作為國內第一款PD-1產品，君實生物拓益最初定價為7200元/240mg（支），患者年治療費用約18.72萬元。當年11月，信達生物信迪利單抗降價63%進入醫保，將對應的患者年治療費用降至9.67萬元。

最新醫保談判結果顯示，百濟神州、恒瑞醫藥及君實生物三款PD-1產品均進入醫保，年費用降至5萬元左右。

短短三年之內，整體降價幅度已經75%。而在此之前，進口原研藥（百時美施貴寶O藥、默沙東K藥）年費用則在30萬元左右。

對于國內消費者來說，集采降價帶來的優惠力度明顯，按照70%醫保報銷比例，目前PD-1產品一年自費金額只有1.5萬元，大大增加了國內患者用藥的可及性。但從投資角度，PD-1商業化前景或不及預期。

此外，從2020年前三季度銷售來看，百濟神州國外（瑞典除外）銷售收入僅為6624萬元，即便這全是澤布替尼（百悅澤）在美國的銷售收入，仍不及伊布替尼的一個零頭（伊布替尼2019年美國銷售額46.74億美元）。

成立十年，百濟神州借助于“研發投入-成果轉化-對外融資-繼續投入”的模式不斷發展，已成為Biotech模式的集大成者。

但對于任何商業模式而言，走向最終盈利仍是最為關鍵的一步。

招股書披露，預計到2021年底，百濟神州將擁有至多12款上市產品，但這同樣需要高額的營銷推廣費用。

顯然，回A股之后，如何平衡研發投入、產品商業化落地以及企業利潤之間的關系，將是百濟神州下一個10年的重大挑戰。

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