5月16日，Clovis公司宣布，盧卡帕利（rucaparib）獲FDA批準新適應癥，用于治療接受過雄激素受體（AR）導向治療和紫杉烷化療、攜帶有害BRCA突變（生殖系和/或體細胞）相關轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。值得一提的是，盧卡帕利是首個被批準用于治療前列腺的PARP抑制劑。隨著前列腺癌的獲批上市，PARP抑制劑廣闊適應癥版圖又被拼上了關鍵一塊。

聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶（Poly ADP-ribose Polymerase，PARP）是一種關鍵的DNA修復酶，具有DNA損傷應答、調控細胞凋亡、維持基因組穩定等作用。BRCA（Breast Cancer）是一種與乳腺癌相關的基因，正常情況下對細胞的正常生長起促進作用。但該基因一旦發生突變，擁有該基因的人群極易患乳腺癌和卵巢癌。好萊塢女星安吉麗娜朱莉由于遺傳了母親的突變BRCA基因，因而在37歲時接受了乳房切除手術。PARP與BRCA間存在合成致死模式（Synthetic lethal），合成致死即兩個非致死基因同時被抑制導致細胞死亡的現象。若基因存在PARP缺陷時，細胞可通過同源重組等方式完成修復，細胞存活；但當PARP與BRCA同時存在缺陷時，細胞無法被修復，細胞死亡。因此，在BRCA突變的癌細胞中，憑借合成致死的機制，通過單用PARP抑制劑或聯用化療藥物，可有效清除BRCA基因突變的乳腺癌、卵巢癌細胞。有趣的是，“合成致死”的現象源于果蠅。1922年，美國遺傳學家Calvin Bridges在研究果蠅雜交時，發現具有兩個特定基因突變的果蠅無法存活，而當這兩個基因單獨突變時，果蠅則性命無虞。因此，PARP抑制劑被戲稱為“果蠅送來的抗癌藥”。

圖1 PARP抑制劑作用機理