肌萎縮側索硬化癥（ALS）和額顳癡呆（FTD）是兩種具有不同臨床癥狀的致命性神經退行性疾病。ALS是控制著人們的肌肉、語言和呼吸能力的運動神經元進行性退化。FTD是60歲以下老年癡呆癥的最常見形式，它會導致大腦前顳葉和/或額葉受損。隨著病情的發展，患者的正常工作甚至自我護理變得越來越困難。

這兩種疾病被認為是由一個共同的潛在機制引起的：C9orf72基因突變導致TAR DNA結合蛋白43（TDP-43）的毒性累積。現在，梅奧醫學中心和賓夕法尼亞大學的研究人員通過揭示另一種叫做poly（GR）的蛋白質在TDP-43聚集中的作用，為這一機制提供了更多的見解。

9月2日，在發表于Science Translational Medicine上的一項新研究中，科學家們發現，由Ionis Pharmaceuticals公司開發的一種反義寡核苷酸藥物靶向poly（GR）蛋白以對抗TDP-43蛋白的聚集可能是治療神經退行性疾病的一種有希望的方法。該藥物可以減輕C9orf72突變小鼠的神經退行性病變。

許多ALS和FTD病例與C9orf72中G4C2重復序列異常擴增有關，該序列的異常擴增導致包括poly（GR）在內的不同蛋白質的轉錄。反義寡核苷酸（設計用于抑制目標mRNA轉錄為有害蛋白質的單鏈RNA）被認為是解決這一問題的有效途徑。Biogen和Ionis合作開發的IONIS-C9Rx（也稱BIIB078，一種靶向TDP-43的反義寡核苷酸）正在進行一項針對C9orf72相關ALS成年患者的I期試驗，數據預計明年公布。

圖片來源：Ionis Pharmaceuticals官網

論文的通訊作者James Shorter教授說：“C9orf72基因中的G4C2重復序列異常擴增在某種程度上導致了TDP-43的聚集，但直到現在還不清楚這兩者是如何聯系在一起的。我們發現，如果這些有毒的poly（GR）蛋白在周圍，TDP-43會聚集得更快，這表明突變、poly（GR）和TDP-43之間存在直接聯系。”

在這項研究中，科學家們首先在蛋白質水平上證明了poly(GR)在TDP-43聚集中的作用，又通過人類細胞和小鼠實驗驗證了這一結果。具體來說，Poly（GR）主要是通過破壞神經元在細胞質和細胞核之間的蛋白質運輸方式來促進TDP-43聚集。

證明poly（GR）直接導致TDP-43聚集之后，科學家們繼續測試靶向G4C2重復序列的反義寡核苷酸藥物c9ASO（Ionis Pharmaceuticals開發，目前正在臨床試驗中進行研究）是否可以減輕TDP-43的聚集。

他們將c9ASO注入3個月大的G4C2突變小鼠腦中，這種處理顯著降低了poly（GR）和TDP-43的水平，也驗證了poly（GR）和其他G4C2相關病理的減少與TDP-43病理的減輕有關。c9ASO先前已被證明可以關閉C9orf72基因的重復擴增并減少poly（GR），但這是首次證明它可以減少TDP-43的聚集。

A）含G4C2重復序列的RNA表達在治療3個月后減少；B）經c9ASO處理的poly（GR）以及其他意義上的DPR蛋白質poly（GA）和poly（GP）減少了；C–E）TDP-43/ ataxin-2陽性包涵體顯著減少（圖片來源：Science Translational Medicine）

更重要的是，科學家們借助血漿神經絲輕鏈（NFL，一種已知的神經退行性變的生物標志物）發現，該藥物可以防止這些模型小鼠的神經元丟失，并保護神經元免受損傷。

總的來說，這項研究首次揭示了突變的C9orf72基因產生的毒性poly (GR)蛋白質如何刺激在ALS和FTD患者中發現的TDP-43聚集。參與該研究的Hana Odeh博士表示：“這一發現為這些神經退行性疾病提供了一個令人興奮的潛在治療靶點——poly（GR）。”

參考資料：

1# Investigational drug stops toxic proteins tied to neurodegenerative diseases（來源：medical press）

2# Casey N. Cook etal. C9orf72 poly(GR) aggregation induces TDP-43 proteinopathy. Sci. Transl. Med. (2020). DOI: 10.1126/scitranslmed.abb3774

3# How Ionis' antisense drugs could help combat ALS and dementia（來源：Fierce Biotech）

4# T. F. Gendron et al. Poly(GP) proteins are a useful pharmacodynamic marker for C9ORF72-associated amyotrophic lateral sclerosis. Sci. Transl. Med. (2017)