一分鐘速覽研究精要

在2020年9月17日于NEJM上發表的文章中，達拉非尼聯合曲美替尼輔助治療黑色素瘤的III期研究公布了基于COMBI-AD試驗擴展隨訪的5年分析，包括無復發生存期（RFS）和無遠處轉移生存期。

結果表明，經過5年的隨訪，對于患有BRAF V600突變的III期黑色素瘤患者，使用達拉非尼（BRAF抑制劑）聯合曲美替尼（MEK抑制劑）的12個月輔助治療可增加無復發生存率達到52％（安慰劑組36％），總生存（OS）事件數尚未達到預設，且不會帶來長期毒副作用。

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研究背景

此前發表的對于III期臨床研究COMBI-AD的主要分析顯示，對于BRAF V600E或V600K突變的已切除III期黑色素瘤患者，12個月的達拉非尼+曲美替尼輔助治療相比安慰劑顯著延長3年RFS（58% vs. 39%；風險比，0.47；95% CI, 0.39-0.58; P<0.001)。中期分析時，OS結果支持達拉非尼+曲美替尼優于安慰劑（86% vs. 77%；風險比，0.57；95%CI，0.42-0.79；P=0.0006），然而未達到預先規定的顯著性閾值（P=0.000019）。為進一步證實RFS獲益的穩定性，需要更長期的生存數據。

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研究方法

COMBI-AD研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期試驗，自2013年1月至2014年12月在25個國家的169家研究中心入組870例有BRAF V600E或V600K突變的已切除III期黑色素瘤患者，隨機分組接受12個月的口服達拉非尼（劑量為每日2次，每次150 mg）+曲美替尼（每日1次，每次2 mg）或者兩種匹配的安慰劑治療。

主要終點為無復發生存期，定義為從隨機分組至疾病復發或任何原因所致死亡的時間。次要終點包括總生存期、無遠處轉移生存期（定義為從隨機分組至首次遠處轉移或死亡日期的時間，以先發生者為準）和安全性。由于沒有達到方案規定的事件數量，尚未進行總生存期分析。

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研究結果

基線數據：截止至2019年11月8日，聯合治療組的278例(63%)患者和安慰劑組的234例(54%)患者仍在接受隨訪。兩組患者基線特征分布均衡。最短隨訪時間為59個月，聯合治療組患者中位隨訪時間為60個月，安慰劑組為58個月。

主要終點：隨訪5年時，在聯合治療組和安慰劑組中，無復發生存的患者百分比分別為52%（95%CI，48-58）和36%（95% CI，32-41）（復發/死亡風險比，0.51；95%CI，0.42~0.61）。所有患者亞組中，無復發生存期的風險比均支持達拉非尼+曲美替尼優于安慰劑。

▲意向治療人群無復發生存期的KM曲線分析

注：圖中的陰影標記表示數據刪失。AJCC-7：美國癌癥聯合委員會癌癥分期手冊第七版；NR：未達到。（來源：NEJM）

根據AJCC-7標準，基于生存數據的Kaplan–Meier分析顯示，聯合治療組的無復發生存期持續時間長于安慰劑組。然而，根據修訂的AJCC-8標準對無復發生存期進行事后分析，結果顯示在IIIA、IIIB、IIIC和IIID期黑色素瘤患者中，聯合治療組與安慰劑組的獲益相近。

次要終點方面，在聯合治療組和安慰劑組中，無遠處轉移生存的患者百分比分別為65%（95% CI，61-71）和54%（95% CI，49-60）（遠處轉移/死亡風險比，0.55；95%CI，0.44-0.70）。根據AJCC-7標準，基于無遠處轉移生存期的分析顯示，無論疾病分期如何，均支持聯合治療組優于安慰劑組。

▲意向治療人群無遠處轉移生存期的KM曲線分析

注：該分析納入首次復發部位為遠處轉移的患者。根據方案，在局部區域部位首次復發的患者中，不需要隨訪遠處轉移，如果隨訪不完整，則在局部區域復發時刪失數據。（來源：NEJM）

安全性分析顯示，隨訪期間在嚴重不良事件的發生率或嚴重程度方面，兩組之間并未觀察到有臨床意義的差異。

作者評論說，這項為期5年的分析發現，達拉非尼聯合曲美替尼輔助治療12個月可使攜帶BRAF V600E或V600K突變的已切除III期黑色素瘤患者獲得持久的長期、無復發生存獲益，這種獲益可持續至治療結束后數年。與預期一致，絕大多數患者僅在最初12個月治療窗內發生治療相關不良事件且是一過性的，一般在中止或中斷治療后緩解。

在BRAFV600E或V600K突變的已切除III期黑色素瘤患者的III期試驗的5年隨訪結果表明，與安慰劑相比，12個月的達拉非尼+曲美替尼輔助治療延長了無復發生存期或無遠處轉移生存期，且無明顯的長期毒性作用。達拉非尼+曲美替尼輔助治療對長期總生存期的影響仍有待確定。

Tips

參考資料：

1# R. Dummer, et al. Five-Year Analysis of Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III Melanoma. The NEJM, 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa2005493