移植物抗宿主病（GVHD）是造血干細胞移植（HCT）后一種嚴重的并發癥，有10%-50%的HCT患者因受體受到供體免疫系統攻擊而產生免疫反應，導致炎癥形成、組織損傷和器官衰竭。

按進行HCT術后100天發病為界，短于100天發病的為急性GVHD，晚于100天發病的為慢性GVHD。急性GVHD主要以Th1型細胞因子為主，包括IL-1β、IL-6和IFN-γ 等，主要引起皮膚、胃腸道和肝臟損傷等不良反應。而慢性GVHD發病除涉及主要以Th2和Th17型炎癥因子外，巨噬細胞和B細胞也發揮了作用，巨噬細胞產生的轉化生長因子β（TGF-β）的水平升高會損害T-reg功能，使得炎癥反應加劇。同時,供體B細胞的穩態和耐受機制被擾亂使得記憶功能下降，被宿體抗原激活后B細胞快速擴增，引起除了皮膚、胃腸道、肝臟外，更多部位包括肺部和眼睛等感染。

Incyte兩款JAK抑制劑的兩種結局

JAK抑制劑在包括類風濕關節炎、斑禿、特應性皮炎等各類自身免疫疾病中都大放異彩，不過Incyte/諾華合作開發的JAK1/2抑制劑蘆可替尼卻走出了一條不一樣的路。繼2011年和2014年被美國FDA批準用于骨髓纖維化、真性紅細胞增多癥后，又于2019年獲批成為首個治療類固醇難治的12歲及以上兒童及成人急性GVHD的JAK抑制劑。從機制上看，JAK1/2對GVHD發病主要炎癥因子IL-1β、IL-6和IFN-γ 等信號傳導起重要作用，因此JAK抑制劑也許可以是GVHD治療的理想選擇，蘆可替尼的獲批也印證了這一點。

在單臂REACH1試驗中，49例可評價患者第28天的ORR達57%、CR達31%。在REACH2研究中，與BAT治療組相比，Jakavi治療組在第28天ORR顯著提高（62% vs39%，p＜0.001），達到了研究的主要終點。同時，蘆可替尼也積極拓展慢性GVHD的適應癥，今年7月宣布單藥對比BAT治療組的III期試驗Reach3達到主要終點。有望將適應癥繼續擴大。

蘆可替尼和Itacitinib在GVHD臨床開發對比

目前蘆可替尼在美國以外的商業權益歸諾華獲得，Incyte只擁有美國市場權益，但是2019年銷售收入仍達16.85億美元，占Incyte全球收入的78%。雖然從產品線上看Incyte坐擁三個炙手可熱的JAK抑制劑，但自從2019年放棄與禮來共同開發巴瑞替尼后，目前僅獲得特許權使用費。

Incyte 2015至2019年產品銷售額占比

在努力擴展蘆可替尼適應癥的同時，Incyte也在努力擺脫押寶一個產品的局面，寄希望于JAK1抑制劑Itacitinib，但在一線治療的關鍵III期GRAVITAS-301研究中失敗，與皮質類固醇單藥劑相比，Itacitinib聯合皮質類固醇一線治療II-IV類急性GVHD的28天總體緩解率未能達到顯著性差異（66.4% vs 74%），未達到試驗假設的改善16%。但根據事后分析發現，Itacitnib組患者獲得CR率顯著高于安慰劑組，且因不耐受或不應答而中止試驗的患者比率也更低。

目前Itacitinib還在繼續開展一線治療慢性GVHD的研究，和與鈣調神經磷酸酶抑制劑聯用作為GVHD預防性治療的試驗。2018年12月信達從Incyte獲得了包括Itacitnib在內三款藥物在中國內地及香港、澳門和臺灣地區的臨床開發與商業化權利，目前在國內開展I/II期臨床試驗。

治療慢性GVHD的B細胞與T細胞通路

相對于急性GVHD，慢性GVHD的發病機制更為復雜，通常分為3個階段：急性炎癥，慢性炎癥免疫力失調和異常組織修復持續導致纖維化。目前開發的慢性GVHD治療藥物集中在抑制第2 階段，包括抑制同種異體反應性T細胞，恢復Treg的功能，抑制B細胞或其信號通路等。

移植后受者體內B細胞持續缺乏期，此時正常B細胞的存活和增殖需要的B細胞活化因子（B cell activatingfactor，BAFF）水平會持續升高，直至B細胞恢復正常，但發生cGVHD患者在移植后BAFF水平持續升高但B細胞水平升高，使得B細胞在體內達到超活化狀態。除了BAFF，B細胞的抗原特異性B細胞受體（BCR）被抗原活化后，B細胞接頭BLNK和脾酪氨酸激酶（SYK）的磷酸化隨之增加，共同激活NF-κB和ERK信號通路調控B細胞的異常擴增。所以靶向這任一信號傳導過程都認為可以抑制B細胞信號通路。

伊布替尼抑制BTK和T細胞受體相關的白細胞介素2誘導型激酶（ITK），基于一個單臂II期試驗Study 1129在2017年8月被FDA批準，成為唯一一個二線及以后的慢性GVHD治療藥物。目前Acalabrutinib也在進行慢性GVHD的臨床試驗。

伊布替尼抑制B細胞信號通路的相關機制

目前慢性GVHD領域另一個最有希望上市的新藥則是抑制T細胞信號通路的KD025(belumosudil)。KD025是一款口服選擇性Rho相關卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCK2）抑制劑，主要是通過抑制STAT3，IRF4 和RORγt的信號傳導，而降低T細胞因子IL-21和IL-17的釋放，同時還通過增加STAT5活性以增加Foxp3 + Treg細胞的表達，使得效應T細胞數量減少而T調節細胞水平重建。雖然T細胞介導的炎癥是aGVHD的主要特征，但纖維化往往是慢性GVHD的最終結果，ROCK激酶系統作為纖維化的常見最終途徑至關重要。

伊布替尼和KD025對慢性GVHD的有效性對比

與伊布替尼試驗結果相比，KD025的II期試驗納入了包括既往接受過更多線治療，且年齡更廣的人群，包括30%接受過有伊布替尼和/或ruxolitinib的受試者，應答率仍高于伊布替尼,目前正在通過實時腫瘤審評 (RTOR) Pilot Program進行滾動式遞交NDA。目前KD025還在進行系統性硬化癥的II期試驗。燁輝醫藥獲得KD025的中國區開發權，目前處于IND階段。

挖掘GVHD細分人群

目前雖然有不少藥物在GVHD治療領域獲得進展，但由于病因復發和通常難以在發病初期予以有效干預，目前不少已上市的免疫相關藥物也在探索GVHD相對細分人群。

胃腸道是GVHD患者最常見的受累器官，武田制藥的Vedolizumab通過結合整合素α4β7來調控淋巴細胞向腸道的遷移，進而能表現出腸道特異性的抗炎效果。億帆醫藥的F-652 是IL-22-Fc融合蛋白，由于靶點的器官靶向性，目前都在用于伴有胃腸道反應的GVHD患者。法國MaaT Pharma公司的MaaT013是一種集體供體的含有多種微生物物種的灌腸藥物，目前正在開發口服藥。

主要GVHD細分人群臨床在研項目

對于兒童急性GVHD患者，僅有30%–50% 對一線皮質類固醇治療應答，二線治療目前并沒有最優推薦選擇，ElsaLys 生物制藥的inolimomab目前用于SR-aGvHD的開發，包括兒科患者。靶向IL-2R的單抗藥物，通過阻斷IL-2與供體過度活躍T細胞的表面以阻斷其增殖。

如果發生了急性GVHD，那么發生慢性GVHD的風險也會增加，所以預防GVHD也是重要開發策略。CSL開發的CSL964是α1－抗胰蛋白酶(AAT)，已經在丹麥上市用于α1－抗胰蛋白酶缺乏癥，主要通過一種能夠通過下調炎癥和增加調節性T細胞與效應T細胞的比率來抑制GVHD。目前正在開發兩個適應癥：預防和治療類固醇治療后復發的急性GVHD。昂科免疫的CD24fc則是靶向免疫檢查點，通過抑制Siglec-10從而下調NFκB的活性并抑制促炎細胞因子如TNF-α，IL-6和IL-1的表達。

Ocugen公司則專攻眼科GVHD，眼部GVHD是常見的并發癥，發生于40%的同種異體骨髓移植的患者中，會導致眼表和淚腺的損害，有發紅，發炎和燒灼痛感覺，傳統的滴眼液無法緩解，隨著時間的流逝，視力受損會大大降低生活質量并限制日常活動。OCU300（溴莫尼定0.18%納米乳膏劑）主要以兩個方面的改進對oGVHD患者起作用：一是無防腐劑配方可以預防角膜損壞；二是采用眼科納米乳劑技術（OcuNanoE?），以藥物將在患者眼睛的表面停留更長的時間，并改善對靶組織的吸收，從而提高其有效性。

GVHD發病率隨著HCT在多種血液疾病的運用而增加，在美國發病率約為1-9/10萬人，仍屬于罕見病的范疇，美國FDA孤兒藥資格授予及相關鼓勵優惠政策，使得更多新藥愿意進入GVHD的細分人群進行開發。